多模态级联放大光诊疗纳米平台ITCC NPs通过协同光动力/光热疗法重塑肿瘤免疫微环境增强抗肿瘤免疫

针对肿瘤免疫微环境(TME)免疫抑制和单模态光疗效率低的问题，研究人员开发了基于A-D-A型光伏分子ITCC的自组装纳米平台ITCC NPs。该平台在近红外光(NIR)激发下可同时产生ROS和热量，通过协同光动力疗法(PDT)/光热疗法(PTT)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，激活cGAS-STING通路，促进血管正常化，并联合抗TIGIT(aTIGIT)抗体实现级联放大的抗肿瘤免疫。该研究为精准免疫光诊疗提供了单组分、多模态治疗新策略。

　　

肿瘤治疗领域长期面临免疫抑制微环境(TME)和单模态疗法效率低下的双重挑战。传统光动力疗法(PDT)受限于肿瘤缺氧环境，而单纯光热疗法(PTT)缺乏免疫激活能力。如何通过单一制剂实现协同治疗并重塑免疫微环境，成为肿瘤光诊疗领域的关键科学问题。湖南师范大学附属第一医院（湖南省人民医院）感染病科的研究团队在《Biomaterials》发表的研究，开发了一种基于A-D-A型光伏分子ITCC的自组装纳米平台ITCC NPs，通过多模态级联放大机制突破上述瓶颈。

研究采用分子自组装技术构建ITCC NPs，通过密度泛函理论(DFT)计算验证其光电特性，利用流式细胞术和免疫荧光评估免疫细胞浸润，结合代谢组学分析肿瘤代谢重编程，并在肝癌和乳腺癌类器官模型中验证治疗效果。

2.1 ITCC NPs的制备与表征

研究设计具有给体-受体-给体(A-D-A)结构的ITCC分子，通过DSPE-PEG–NH₂–2000自组装形成水溶性纳米颗粒。理论计算显示其具有1.425 eV的能隙和0.261 eV的S₁-T₅能级差，有利于单线态氧(¹O₂)生成。ITCC NPs在660 nm处有强吸收峰，荧光发射731 nm，单线态氧量子产率达65.0%，光热转换效率33.4%。

2.3 体外光疗效果评估

在4T1和Hepa1-6细胞中，ITCC NPs+Laser组使细胞活力降低80-87%，显著高于单一疗法。患者来源的肝癌和乳腺癌类器官实验证实其穿透性和杀伤效果。

2.4 线粒体功能障碍与ICD诱导

JC-1染色显示线粒体膜电位(MMP)崩溃，钙黄绿素实验证实线粒体通透性转换孔(mPTP)开放。免疫荧光检测到钙网蛋白(CRT)膜暴露和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)核质转位，伴随ATP释放增加，证实ICD特征。

2.5 体内抗肿瘤效应与STING通路激活

肝癌荷瘤小鼠模型中，ITCC NPs+Laser组肿瘤抑制率达87%，生存期延长至52天以上。Western blot显示磷酸化STING(p-STING)和IRF3表达上调，血清IFN-β、TNF-α等细胞因子水平显著升高。

2.7 血管正常化

CD31/α-SMA共染色显示治疗组血管管腔面积增加46%，内皮细胞核排列更有序，伴随NK细胞浸润增加2.3倍。

2.8 免疫微环境重塑

流式分析显示脾脏树突状细胞(DCs)增加1.8倍而调节性T细胞(Treg)减少62%，肿瘤内CD8⁺ T细胞和NK细胞分别增加3.1倍和2.7倍。

2.9 联合免疫检查点阻断

免疫荧光发现TIGIT⁺ NK细胞比例升高，联合aTIGIT抗体后肿瘤完全消退率提高至100%，生存期显著延长。

该研究创新性地通过单组分纳米平台实现PDT/PTT协同治疗，级联激活ICD-cGAS-STING-血管正常化-免疫激活等多重机制。代谢重编程抑制酪氨酸代谢通路，联合TIGIT阻断克服NK细胞耗竭，为临床转化提供新思路。研究首次将光伏分子应用于免疫光诊疗，其"一石多鸟"的设计策略为肿瘤联合治疗树立了新范式。