三元纳米颗粒刚性调控mRNA疫苗的淋巴系统递送机制

这篇研究通过构建弹性模量可调的三元纳米颗粒（PEG-PCL-g-PBA/阳离子肽/mRNA），首次系统揭示了纳米颗粒刚性对mRNA递送的双重影响：体外实验中刚性颗粒表现出更强的细胞摄取和转染效率，而体内实验显示软性颗粒因BSA结合能力优势更易富集于淋巴结并被树突状细胞（DCs）摄取。研究为mRNA疫苗载体设计提供了力学特性的新视角。

　　

亮点

本研究通过精确调控三元纳米颗粒（PEG-PCL-g-PBA/阳离子肽/mRNA）的弹性模量，首次阐明：刚性颗粒通过网格蛋白介导的内吞（clathrin-mediated endocytosis）在体外高效转染，而软性颗粒凭借血清白蛋白（BSA）结合优势在体内优先靶向淋巴结并激活树突状细胞（DCs）。

可调刚性三元纳米颗粒的制备与表征

传统三元纳米颗粒多聚焦于pDNA或siRNA递送，本研究创新性采用接枝共聚物PEG-PCL-g-PBA（通过ε-己内酯CL与丙烯酸丁酯BA比例调节结晶区刚度），结合阳离子肽（Lipoic acid‐WKKRRRRKKVKRKKKP）和mRNA，通过微流控技术构建粒径均一的递送系统。差示扫描量热（DSC）证实PBA接枝度可显著改变PCL结晶区的机械性能。

结论

纳米颗粒刚性是调控mRNA递送的关键物理参数：软性颗粒（弹性模量_soft < 10 MPa）通过非网格蛋白途径促进淋巴结蓄积和DCs交叉提呈，而刚性颗粒（弹性模量_stiff > 100 MPa）更适合体外高效转染。该发现为疫苗载体的"刚柔并济"设计提供了理论依据。