核苷酸导向的二肽分子设计：增强抗自由基诱导DNA氧化损伤效应的新策略

自由基诱导的DNA氧化损伤防护一直是抗氧化剂研发的难点。吉林大学有机化学系Peng-Fei Zhao和Zai-Qun Liu团队创新性地通过Ugi四组分反应(Ugi 4CR)构建核苷酸缀合二肽，利用琥珀酸连接臂将抗氧化二肽定向锚定于核苷酸5′-OH位。该设计使二肽与DNA链的嵌插结合能力提升2～3倍，核苷酸骨架的羟基和氨基协同增强自由基清除效率，为DNA靶向抗氧化剂开发提供了新思路。

　　

DNA作为遗传信息的载体，其氧化损伤与衰老、癌症等疾病密切相关。虽然酚酸类化合物（如咖啡酸、芥子酸等）修饰的二肽已被证实具有一定抗氧化活性，但如何提高这些分子对DNA的特异性保护效率仍是重大挑战。传统抗氧化剂因缺乏靶向性，往往需要较高浓度才能发挥作用，且可能干扰正常细胞代谢。

吉林大学化学学院有机化学系的研究人员另辟蹊径，从"分子导航"的角度出发，创新性地将核苷酸片段引入抗氧化二肽体系。这项发表于《Bioconjugate Chemistry》的研究，延续了该团队前期关于Ugi四组分反应(Ugi 4CR)构建功能化二肽的工作基础，通过琥珀酸连接臂将具有自由基清除能力的二肽精准锚定在脱氧核苷酸的5′-OH位。这种设计巧妙地利用了核苷酸与DNA天然的亲和性，使抗氧化基团能够"自动寻的"至作用靶点。

研究主要采用三大关键技术：Ugi四组分一锅法合成构建含酚酸基团的二肽骨架；核磁共振氢谱(¹H NMR)和质谱(MS)表征缀合物结构；基于2′-脱氧鸟苷氧化模型的抗氧化效能评价体系。实验特别关注了过氧自由基(ROO^•)诱导的DNA损伤防护场景，这种自由基是生物体内氧化应激的主要效应分子。

【核苷酸-二肽缀合物的分子设计】

通过琥珀酸双酯键将Ugi 4CR获得的二肽与2′-脱氧核苷酸共价连接，分子对接模拟显示核苷酸片段可引导二肽插入DNA双螺旋的小沟区域，这种空间定位使酚羟基等活性基团更易捕获攻击DNA的自由基。

【抗氧化效能提升机制】

相比未缀合的二肽前体，核苷酸缀合物的半数抑制浓度(IC₅₀)降低50%-67%。研究表明这种增强效应来自双重机制：核苷酸的刚性骨架优化了二肽活性基团的空间取向；核糖环上的3′-OH和碱基氨基可协同传递氢原子，形成更稳定的自由基中间体。

【构效关系分析】

含咖啡酸(caffeic acid)的缀合物表现最优，其苯环邻二酚羟基结构能形成稳定的半醌式自由基。值得注意的是，连接臂长度也影响活性——琥珀酸(4碳)比更短或更长的二酸接头更利于保持分子柔性。

这项研究的重要意义在于突破了传统抗氧化剂"广谱但低效"的局限，建立了"靶向递送-协同清除"的新范式。核苷酸片段不仅作为定位导航器，其本身也参与自由基淬灭过程，这种双功能设计为开发新一代DNA保护剂提供了模板。特别值得关注的是，所有合成化合物均保持良好水溶性，这解决了多数多酚类抗氧化剂生物利用度低的难题。研究人员进一步指出，该策略可拓展应用于其他核酸损伤场景，如针对紫外辐射或重金属诱导氧化的防护体系构建。