脯氨酰异构酶Pin4通过增强雌激素受体磷酸化促进乳腺癌细胞增殖的分子机制研究

推荐：本研究针对雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌的治疗难题，揭示了脯氨酰异构酶Pin4通过促进ERα Ser167位点磷酸化增强其转录活性的新机制。研究人员发现Pin4敲除显著抑制ERα阳性乳腺癌细胞增殖并诱导细胞周期阻滞，其机制涉及Pin4与ERα的直接互作及SRC-3的招募。该发现为克服内分泌治疗耐药提供了潜在新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%病例表现为雌激素受体α(ERα)阳性。虽然内分泌治疗如他莫昔芬能有效抑制雌激素信号通路，但耐药问题日益突出。ERα的功能调控涉及复杂的翻译后修饰，特别是Ser118和Ser167位点的磷酸化可增强其转录活性，但具体调控机制尚未完全阐明。日本广岛大学生物医学化学系的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究，揭示了脯氨酰异构酶Pin4在ERα阳性乳腺癌中的关键作用。

研究人员采用RNA干扰、RNA-seq、免疫共沉淀和邻近连接实验等技术，系统研究了Pin4对ERα信号通路的调控机制。通过分析公共数据库发现，Pin4在乳腺癌组织中表达显著高于正常组织。在MCF7和T47D细胞系中，Pin4敲除导致细胞周期G1期阻滞，并下调cyclin A2、cyclin B1等周期蛋白表达。RNA-seq分析显示Pin4沉默显著影响雌激素响应基因表达，包括关键转录因子E2F1。

研究结果部分：

3.1节证实Pin4是ERα阳性乳腺癌细胞增殖的必要条件，敲除导致增殖抑制但不诱导凋亡；

3.2节发现Pin4敲除通过下调周期蛋白引发G1期阻滞；

3.3节证明Pin4调控雌激素响应基因表达，特别是E2F1的转录激活；

3.4节首次揭示Pin4与ERα的物理互作，并证实其增强ERα转录活性；

3.5节阐明机制：Pin4促进ERα Ser167磷酸化，进而增强SRC-3招募；

3.6节指出Pin4还通过PI3K/Akt非依赖途径调控ERα活性。

讨论部分强调，该研究不仅阐明了Pin4通过双重机制（Ser167磷酸化依赖与非依赖途径）调控ERα活性的新范式，还为克服内分泌治疗耐药提供了潜在靶点。与同家族蛋白Pin1不同，Pin4通过其碱性N端结构域发挥作用，这种独特作用模式使其成为极具前景的治疗靶标。研究局限性在于尚未在体内模型中验证发现，且目前缺乏特异性Pin4抑制剂。这些发现为开发针对激素敏感和耐药型乳腺癌的新型治疗策略奠定了重要理论基础。