多组学解析结直肠癌色氨酸代谢重编程及其在肿瘤免疫微环境调控中的作用

本研究针对结直肠癌（CRC）代谢重编程机制，通过非靶向代谢组学发现肿瘤组织中色氨酸代谢显著异常。结合单细胞转录组和靶向代谢组学，研究人员证实色氨酸代谢增强与肿瘤纯度、不良预后相关，并构建了基于机器学习算法的预后模型。关键发现包括鉴定出高色氨酸代谢活性的肿瘤细胞亚群（C1），揭示其通过分泌代谢产物诱导M2型巨噬细胞极化（CD206+），为CRC免疫治疗提供新靶点。

　　

结直肠癌作为全球高发恶性肿瘤，其发生发展与代谢异常密切相关。尽管已有研究关注血液和肠道菌群代谢物，但肿瘤组织本身的代谢特征仍不明确。更关键的是，色氨酸代谢虽在多种癌症中被报道与免疫抑制相关，但其在结直肠癌中的具体作用机制，特别是如何通过代谢重编程影响肿瘤微环境，仍是悬而未决的科学问题。

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的研究，通过多组学联用技术揭示了色氨酸代谢在结直肠癌中的关键作用。研究人员首先对32对结直肠癌/癌旁组织进行非靶向代谢组学分析，结合TCGA等公共数据库的转录组数据，采用单细胞测序、靶向代谢检测和机器学习建模等方法，系统解析了色氨酸代谢异常与肿瘤进展的关系。

研究首先通过非靶向代谢组学发现肿瘤组织中色氨酸代谢通路显著富集，其中5-羟基吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸等代谢物水平异常升高。单细胞转录组分析进一步锁定了一个特殊肿瘤细胞亚群（C1），该亚群高表达IDO1、TPH1等色氨酸代谢基因，且与上皮间质转化标志物（VIM、EFEMP2）呈正相关。通过构建机器学习预后模型，证实色氨酸代谢活性与患者生存率显著相关。

机制研究发现，色氨酸代谢活跃的肿瘤细胞能通过分泌代谢产物诱导巨噬细胞向SPP1⁺亚型分化，流式细胞术证实其表面标志物CD206⁺表达显著增加。细胞通讯分析揭示SPP1-CD44等配体-受体对在肿瘤细胞与巨噬细胞互作中起关键作用。

这项研究首次在单细胞层面阐明了结直肠癌色氨酸代谢的异质性，揭示了代谢重编程通过调控M2型巨噬细胞极化促进免疫逃逸的新机制。所构建的预后模型在多个独立队列中验证有效，为临床风险分层提供了新工具。更重要的是，研究指出靶向色氨酸代谢通路（如IDO1抑制剂）联合免疫治疗的潜在价值，为克服结直肠癌免疫治疗耐药性提供了理论依据。讨论部分强调，SPP1⁺巨噬细胞作为免疫抑制微环境的关键组分，其与色氨酸代谢的关联或将成为未来联合治疗的重要靶点。