胰腺癌缺氧-免疫相关预后标志物的鉴定与验证：基于TCGA和GEO数据库的多组学分析

胰腺癌预后评估面临临床异质性和传统指标不足的挑战。西安交通大学第一附属医院老年外科团队通过整合TCGA和GEO数据库数据，利用NMF聚类和LASSO回归构建了包含GALR2、AGT等6个基因的缺氧-免疫相关预后标志物（AUC=0.713），并开发了联合临床特征的列线图模型，为个体化治疗提供新工具。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其5年生存率仅为5%，这种严峻现状与肿瘤高度异质性、诊断滞后及缺乏有效治疗手段密切相关。传统TNM分期等临床指标已难以满足精准预后评估需求，而肿瘤微环境(TME)中缺氧和免疫状态的动态交互作用，正成为影响胰腺癌进展的关键"黑匣子"。缺氧不仅通过HIF-1^α通路促进肿瘤转移，还会抑制免疫细胞浸润；同时，免疫检查点抑制剂在胰腺癌中的疗效波动，暗示着微环境调控的复杂性。如何解码这种"缺氧-免疫"交互网络，并转化为可临床应用的预后工具，成为当前研究的重要突破口。

西安交通大学第一附属医院老年外科团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的研究中，通过整合TCGA数据库176例胰腺癌样本的转录组数据，结合GSE78229和GSE62452队列验证，运用非负矩阵分解(NMF)对362个缺氧标志基因和2166个免疫基因进行聚类分析。研究采用edgeR筛选差异表达基因(DEGs)，通过LASSO-Cox回归构建预后模型，并利用CIBERSORT算法解析免疫细胞浸润特征。

2.1 缺氧状态评估与DEGs鉴定

NMF聚类将患者分为hypoxia^high和hypoxia^low两组，前者预后显著较差。差异分析鉴定出68个缺氧相关DEGs，包括29个风险基因（如PKP1）和39个保护基因。

2.2 免疫特征与关键基因

免疫聚类显示immune^high组生存优势明显，筛选出343个免疫DEGs，其中235个为保护性基因。值得注意的是，15/20保护性重叠基因与免疫相关，而6/7风险基因与缺氧相关。

2.3 核心交叉基因

通过维恩分析获得27个缺氧-免疫交叉基因，GO富集显示保护基因显著富集于免疫应答通路，风险基因则与糖酵解等缺氧通路相关。

2.4 预后标志物构建

LASSO回归锁定GALR2、AGT、MAPT、PRKCG、CAMK2B和PKP1六个关键基因。其中PKP1高表达组死亡风险增加2.3倍，而GALR2高表达组生存期延长40%。风险评分模型的AUC达0.713，在GEO队列中保持稳定预测效能。

2.7 免疫浸润特征

CIBERSORT分析揭示高风险组M0巨噬细胞浸润增加3.2倍，而na?ve B细胞减少61%，提示免疫抑制微环境形成。

该研究创新性地将缺氧与免疫特征整合，首次报道了MAPT在胰腺癌缺氧调控中的保护作用，同时发现PRKCG通过T细胞活化途径影响预后。临床转化方面，构建的列线图整合了基因标志与年龄、分期等常规指标，使1年生存率预测准确率提升至82%。不过研究存在样本种族异质性等局限，未来需通过类器官模型验证基因功能。这项成果为胰腺癌精准医疗提供了新的生物标志物工具箱，其"缺氧-免疫"双维度分析策略也为其他实体瘤研究提供了范式参考。