肥胖相关NAFLD中促动力素与T-reg细胞的代谢氧化失调作用及向HCC转化的机制研究

本研究针对肥胖相关非酒精性脂肪肝病（NAFLD）向肝细胞癌（HCC）转化的关键机制，揭示了促动力素（PK-1/PK-2）与调节性T细胞（T-reg）的免疫代谢调控网络。通过250例患者队列分析，发现PK-1在肥胖NAFLD中下调2.4倍（p<0.01），而PK-2上调1.4倍（p<0.005），伴随T-reg细胞数量减少3倍（p<0.005）。研究首次阐明促动力素通路通过IL-10/Nrf-2/FABP-5轴驱动肝纤维化进程，为靶向干预NAFLD-HCC转化提供新策略。

　　

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球发病率超过31%的慢性肝病"头号杀手"，其疾病谱从单纯性脂肪变性逐步演变为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。尤其令人担忧的是，肥胖患者中NAFLD进展速度显著加快，但驱动这一恶性转化的分子机制尚未明确。现有研究多聚焦于炎症因子或脂代谢紊乱，而对促动力素（Prokineticins）这类兼具免疫调节和代谢调控功能的多肽家族在NAFLD中的作用知之甚少。更关键的是，调节性T细胞（T-reg）在肥胖相关NAFLD中的动态变化及其与促动力素的交互作用，仍是未被探索的科学盲区。

为破解这一科学难题，全印度医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences）的研究团队在《Scientific Reports》发表了开创性研究。通过250例精心设计的患者队列（包括肥胖NAFLD、非肥胖NAFLD、2型糖尿病T2DM、代谢综合征MetS等亚组），结合流式细胞术、实时定量PCR和多参数相关性分析，首次系统揭示了促动力素-PK-1/PK-2与T-reg细胞的免疫代谢对话在NAFLD恶性转化中的核心作用。

研究采用的关键技术方法包括：1）基于WHO标准的肥胖/非肥胖NAFLD患者分层（BMI>30kg/m² vs <30kg/m²）；2）通过FibroScan-AST（FAST）评分等非侵入性指标评估肝纤维化程度；3）流式细胞术定量CD4⁺/CD8⁺/FoxP3⁺ T细胞亚群；4）RT-PCR检测PK-1、PK-2、FABP-5、IL-10和Nrf-2 mRNA表达。

mRNA表达谱揭示促动力素失衡

研究发现肥胖NAFLD患者PK-1表达较非肥胖组显著降低2.4倍（p<0.01），而促纤维化的PK-2却上调1.4倍（p<0.005）。这种"PK-1防御缺失-PK-2攻击增强"的双重打击模式，与脂肪代谢关键因子FABP-5的1.4倍升高（p<0.005）形成协同，共同推动疾病进展。

免疫格局的颠覆性发现

流式数据显示，肥胖NAFLD患者的T-reg细胞数量仅为MetS患者的三分之一（p<0.005），同时CD8⁺细胞减少而CD4⁺细胞增加。这种免疫监视功能的崩溃，通过相关性分析得到验证——IL-10与T-reg（r=1）、CD4⁺（r=0.99）和CD8⁺（r=0.99）均呈现极强正相关。

氧化应激防御系统瓦解

抗氧化核心因子Nrf-2在非肥胖NAFLD中表达比肥胖组高1.13倍（p<0.05），表明肥胖患者抗氧化能力显著受损。这种缺陷与PK-2过表达形成恶性循环，加速肝细胞氧化损伤。

分子互作网络的临床意义

研究构建的PK-1/PK-2-FABP-5-IL-10-Nrf-2调控网络具有重要转化价值：1）PK-1与CD8⁺细胞正相关（r=0.52）提示其免疫增强作用；2）PK-2与C型凝集素负相关（r=-0.49）揭示新的促炎通路；3）FABP-5与IL-10强关联（r=0.63）为代谢-免疫交叉调控提供证据。

这项研究开创性地提出"促动力素免疫代谢轴"理论，阐明PK-1表达缺失和PK-2过表达通过破坏T-reg/Th17平衡、削弱Nrf-2防御、激活FABP-5信号三条通路共同推动NAFLD-HCC转化。其临床意义在于：① PK-1/PK-2比值可作为疾病进展的生物标志物；② 靶向促动力素通路或成为阻止纤维化的新策略；③ T-reg细胞移植联合抗氧化治疗可能改善肥胖NAFLD预后。尽管仍需纵向研究验证，该发现为开发NAFLD的精准分型体系和靶向治疗奠定分子基础。