乳酸-METTL16-CTCF轴介导代谢应激下肿瘤相关雪旺细胞重塑促进胰腺癌免疫逃逸的机制研究

糖尿病(DM)是胰腺导管腺癌(PDAC)的重要风险因素，但其免疫抑制机制尚未阐明。来自中国的研究团队通过单细胞RNA测序发现，乳酸通过MCT1/MCT4进入肿瘤相关雪旺细胞(TASCs)，诱导METTL16 K269位点乳酸化修饰，进而激活CTCF依赖的免疫抑制基因转录，导致CD8+ T细胞功能受损和PD-1耐药。靶向该通路可显著增强免疫治疗效果，为代谢异常型PDAC提供了新型治疗策略。

　　

糖尿病与胰腺癌的"致命邂逅"有了新解释！科学家们发现，高血糖环境中的乳酸竟成了肿瘤的"帮凶"。这些乳酸分子通过单羧酸转运蛋白(MCT1/4)潜入肿瘤相关雪旺细胞(TASCs)内部，像钥匙一样打开表观遗传调控开关——它们会使甲基转移酶METTL16的第269位赖氨酸发生乳酸化修饰(K269la)。这个小小的化学修饰可不简单，它能像多米诺骨牌一样引发连锁反应：增强CTCF转录因子的m⁶A依赖性稳定，进而激活一系列免疫抑制分子的表达。

这些"黑化"的雪旺细胞(c1-Mettl16⁺Cd276⁺Nectin2⁺亚群)就像肿瘤的"保镖"，专门抑制CD8⁺ T细胞的抗癌功能，导致PD-1抑制剂治疗效果大打折扣。但曙光已现，常用的降脂药瑞舒伐他汀(rosuvastatin)意外展现出破解这个代谢-免疫恶性循环的潜力，能有效恢复免疫监视功能。这项研究不仅揭示了乳酸-METTL16-CTCF这条全新的代谢免疫调控轴，更为合并糖尿病的胰腺癌患者带来了精准治疗的新希望。