2-氨基乙氧基二苯硼烷通过ITPR1/MCU通路调控钙信号通路减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注(MI/R)损伤是心血管疾病治疗中的重大挑战，其核心机制涉及钙超载和线粒体功能障碍。贵州医科大学团队发现2-氨基乙氧基二苯硼烷(2-APB)通过抑制ITPR1/MCU通路，有效缓解[Ca2+]i/[Ca2+]m失衡，维持线粒体稳态，显著改善心脏功能。该研究为临床干预MI/R损伤提供了新靶点。

　　

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，其中缺血性心脏病尤其凶险。虽然及时恢复血流灌注是挽救心肌的关键，但临床发现再灌注过程本身会引发更严重的心肌损伤——这就是医学界棘手的"心肌缺血再灌注损伤"(MI/R)。这种损伤如同救火时水管爆裂，不仅无法灭火反而加重灾情。其核心问题在于钙离子(Ca²⁺)的代谢失衡：缺血时细胞内钙库异常释放，再灌注时线粒体过量摄取，导致"钙超载"的恶性循环，最终引发心肌细胞死亡。

贵州医科大学的研究团队将目光锁定在调控钙平衡的关键通路上——1,4,5-三磷酸肌醇受体(ITPR1)和线粒体钙单向转运体(MCU)构成的信号轴。他们发现小分子化合物2-氨基乙氧基二苯硼烷(2-APB)能像精准的"钙调节器"，通过阻断ITPR1-MCU对话，有效缓解这场细胞内钙离子风暴。相关成果发表在《Scientific Reports》上，为临床防治MI/R损伤提供了新思路。

研究采用多维度技术验证：通过小鼠MI/R模型结合超声心动图评估心功能参数(LVEF、FS%)；Western blot检测ITPR1/MCU蛋白表达；钙双染色(Fluo-4/Rhod-2)定量[Ca²⁺]_i/[Ca²⁺]_m水平；JC-1染色和电子显微镜观察线粒体膜电位及超微结构；同时运用DCFHA-DA荧光成像分析活性氧(ROS)水平，全面解析2-APB的保护机制。

研究结果揭示：

1. 2-APB减轻MI/R后心肌损伤

   心肌组织检测显示ITPR1在再灌注24小时后持续高表达。给予2-APB显著改善左心室射血分数(LVEF)和缩短分数(FS%)，减小左心室舒张/收缩内径(LVDd/s)，WGA染色证实其有效抑制心肌细胞肿胀。电镜观察到2-APB组线粒体嵴结构保持完整，而模型组出现明显肿胀。

2. 2-APB抑制炎症并提高心肌细胞存活率

   蛋白分析显示2-APB显著降低TNF-α、IL-6等促炎因子水平。PI染色证实其将缺氧/复氧(H/R)后的心肌细胞死亡率从35.7%降至12.4%，凸显其细胞保护作用。

3. 2-APB维持线粒体稳态

   2-APB处理使OXPHOS呼吸链复合体蛋白表达恢复近正常水平，JC-1染色显示线粒体膜电位提升2.3倍。免疫荧光显示其阻止Drp1向线粒体转位，并下调分裂蛋白Mff/Fis1表达，有效抑制病理性线粒体分裂。

4. 2-APB调节钙平衡

   钙双染色显示H/R使[Ca²⁺]_i和[Ca²⁺]_m分别升高3.1倍和4.7倍，而2-APB处理组仅升高1.4倍和1.8倍。Western blot证实2-APB特异性下调MCU表达，但对Na⁺/Ca²⁺交换体(NCX)无影响。

5. MCU激活抵消2-APB保护效应

   加入MCU激活剂精胺(Spe)后，2-APB的线粒体保护作用被显著削弱：膜电位下降42%，分裂蛋白Drp1-Ser616磷酸化水平回升，证实ITPR1-MCU轴是2-APB发挥作用的关键靶点。

这项研究首次阐明2-APB通过ITPR1-MCU通路双向调节胞浆和线粒体钙平衡的分子机制。与传统钙拮抗剂不同，2-APB的创新性在于同时作用于钙释放(ITPR1)和钙摄取(MCU)两个环节，形成"双保险"保护。其抗氧化特性还能中和再灌注爆发的ROS，实现多靶点协同干预。

临床转化方面，研究团队特别优化了给药时机——在再灌注开始时给药，精准覆盖钙超载的关键时间窗。这为将来开发临床治疗方案提供了重要参考。虽然2-APB的长期疗效仍需验证，但该研究无疑为破解MI/R损伤这一临床难题提供了新的突破口，也为开发靶向MCU复合物的新型心脏保护剂奠定了理论基础。