NCOA4通过抑制SHH信号通路抑制胶质瘤进展：一个新的预后标志物和治疗靶点

本研究针对胶质瘤治疗面临的严峻挑战，探索了核受体共激活因子4（NCOA4）在胶质瘤中的表达特征及其作用机制。研究人员通过TCGA和GTEx数据库分析、体外细胞实验及临床样本验证，首次揭示NCOA4通过上调PTCH1抑制SHH信号通路（包括SMO、Gli1和Bcl-2等关键分子），从而抑制胶质瘤细胞增殖、侵袭并促进凋亡。该研究为胶质瘤预后评估提供了新的分子标志物，并为靶向SHH通路的治疗策略提供了理论依据。

　　

胶质瘤作为最常见的原发性脑肿瘤，其治疗始终是神经肿瘤领域的重大挑战。尽管诊疗技术不断进步，胶质母细胞瘤患者的中位生存期仍仅有12-15个月。这种严峻现状促使科学家们不断探索新的治疗靶点和预后标志物。核受体共激活因子4（NCOA4）在铁死亡中的作用已被广泛研究，但其在胶质瘤中的表达特征和功能机制仍不清楚。天津医科大学附属环湖医院神经外科和天津医科大学总医院神经外科的研究团队在《Genes》发表的研究，为这一领域带来了重要突破。

研究人员首先通过生物信息学分析和实验验证相结合的方法展开研究。他们利用TCGA和GTEx数据库的RNA-seq数据，检测了432例胶质瘤组织和1152例正常脑组织中NCOA4的表达差异。在实验部分，研究团队采用了Western blot和免疫组化技术分析细胞系和临床样本，通过腺病毒载体过表达和siRNA敲低技术调控NCOA4表达，并运用CCK-8、Transwell和流式细胞术分别评估细胞增殖、侵袭和凋亡能力。

研究结果部分包含以下重要发现：

"NCOA4在胶质瘤中的表达下调"部分显示，泛癌分析发现NCOA4在多数实体瘤中低表达，胶质瘤组织中的表达显著低于正常脑组织（P<0.05）。DNA甲基化分析揭示NCOA4表达与甲基化呈负相关（r=-0.282）。实验验证发现LN229、TJ905等6种胶质瘤细胞系中NCOA4蛋白显著下调，临床样本免疫组化显示NCOA4表达与WHO分级负相关（P=0.007），高表达患者总生存期更长（22.08 vs 15.85个月，P=0.001）。

"NCOA4抑制胶质瘤进展"部分表明，过表达NCOA4可抑制U251和TJ905细胞增殖（第3天起P<0.05），减少侵袭细胞数，提高凋亡率；而敲低NCOA4则促进23N和U87细胞增殖（第2天起P<0.05）。Western blot显示过表达组PCNA、MMP2和cleaved caspase-3表达降低。

"PPI网络构建和功能分析"部分通过STRING数据库预测NCOA4与PTCH1存在相互作用，GO和KEGG分析显示相关基因富集于Hh信号通路。

"NCOA4通过SHH通路抑制胶质瘤细胞恶性行为"部分证实，过表达NCOA4上调PTCH1，抑制SMO和Bcl-2表达，减少Gli1核转位；敲低PTCH1可部分逆转NCOA4对细胞增殖和侵袭的抑制作用（P<0.05）。

这项研究首次揭示了NCOA4在胶质瘤中的抑癌作用及其通过SHH通路的作用机制。不仅证实NCOA4可作为胶质瘤预后的独立预测因子，更重要的是发现了NCOA4-PTCH1-SHH轴这一新的调控网络，为开发靶向SHH通路的治疗策略提供了理论依据。研究团队通过多组学分析和系统的功能实验，将生物信息学预测与实验验证紧密结合，为胶质瘤的精准治疗开辟了新的研究方向。该成果对改善胶质瘤患者预后具有重要的临床转化价值，特别是为WHO高级别胶质瘤的治疗提供了潜在的新靶点。