地西他滨联合减强度预处理方案改善老年急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植预后：一项多中心单臂2期临床试验

老年急性髓系白血病(AML)患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后生存率亟待提高。南方医科大学南方医院团队开展多中心2期临床试验，创新性将地西他滨(DAC)联合BuFlu减强度预处理(RIC)方案应用于60-80岁CRc状态AML患者。结果显示2年总生存率(OS)达67%，累计复发率仅22%，且毒性可控。该研究为老年AML优化预处理方案提供新选择。

　　

老年急性髓系白血病(AML)的治疗始终是血液学领域的重大挑战。随着人口老龄化加剧，约半数AML患者确诊时年龄超过68岁，这类患者往往伴随高危遗传学特征和化疗耐药性。尽管异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是潜在治愈手段，但传统预处理方案在老年群体中遭遇两难困境：骨髓清除性预处理(MAC)虽能降低复发却伴随高非复发死亡率(NRM)，而减强度预处理(RIC)虽安全性改善但抗白血病效应不足。如何平衡疗效与毒性，成为提高老年AML移植成功率的关键瓶颈。

南方医科大学南方医院血液科团队针对这一临床难题开展创新性探索。研究人员设计了一项多中心单臂2期临床试验，首次前瞻性评估地西他滨(DAC)联合白消安(Bu)/氟达拉滨(Flu)的RIC方案在60-80岁CRc状态AML患者中的疗效与安全性。这项重要研究成果发表在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》期刊。

研究采用多中心协作模式，通过标准化分子检测(173基因二代测序)和流式细胞术监测微小残留病(MRD)，对60例接受DAC(20 mg/m² d-9~-7)+Bu(3.2 mg/kg d-5~-4)+Flu(30 mg/m² d-6~-3)方案治疗的患者进行中位35.5个月随访。移植前58%患者属欧洲白血病网(ELN)2017高危组，32%存在MRD阳性，67%接受单倍体相合移植(HID)。

主要研究结果：

1. 生存获益显著：2年OS率达67%(95%CI 56-80)，较历史数据提高约20个百分点；2年无病生存(DFS)率为62%(51-75)。

2. 复发与毒性平衡：2年累计复发率仅22%(12-33)，NRM为17%(9-27)，实现疗效与安全性的双重突破。

3. 安全性可控：100天内≥3级治疗相关不良事件(TEAE)发生率为75%，主要为感染(37%)和急性移植物抗宿主病(aGVHD)(35%)，仅1例死亡与治疗直接相关。

4. 表观遗传敏感群体：DNA甲基化相关突变(DNMT3A/TET2/IDH2等)患者2年OS达73%，显著优于无突变组(53%)。

5. GVHD控制良好：尽管HID占比高，II-IV度aGVHD发生率仅33%，广泛型慢性GVHD(cGVHD)仅13%。

机制探讨与临床意义：

研究揭示了DAC与Bu的协同抗白血病机制——DAC通过诱导DNA低甲基化增强烷化剂敏感性，同时保持RIC的毒性优势。这种"表观遗传增敏"策略成功将老年AML移植的疗效瓶颈向前推进：对于传统RIC方案，22%的累计复发率堪称突破；而相比MAC方案，17%的NRM又显著改善安全性。特别值得注意的是，该方案使TP53突变组获得61%的2年OS，为这类预后极差群体带来新希望。

这项研究也存在一定局限：单臂设计难以完全排除选择偏倚，TP53突变等亚组样本量有限，且长期疗效需进一步随访。目前研究团队已启动III期随机对照试验(NCT07052422)，探索联合BCL-2抑制剂维奈托克的优化方案。

该成果为老年AML移植建立了新的治疗范式，其创新性体现在三个方面：首次证实DAC-RIC联合方案在老年群体的可行性；提出"表观遗传增敏"的预处理优化策略；为单倍体移植在老年应用提供高级别证据。这些发现将直接影响临床实践，为缺乏合适供体的老年患者开辟治疗新路径。