lncRNA EP300-AS1通过PTBP1-PRMT5轴抑制非小细胞肺癌生长和转移的分子机制研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）高转移性和治疗抵抗的临床难题，首次揭示了lncRNA EP300-AS1通过结合RNA结合蛋白PTBP1抑制致癌基因PRMT5 mRNA稳定性的全新调控机制。研究人员通过多组学分析结合功能实验证实，EP300-AS1-PTBP1相互作用阻碍PTBP1胞质转位，破坏PRMT5 mRNA-PTBP1复合物形成，从而抑制NSCLC进展。该研究为NSCLC诊疗提供了新的生物标志物和治疗靶点，具有重要转化价值。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过85%。尽管治疗手段不断进步，但肿瘤转移仍是临床治疗失败的主要原因。长链非编码RNA（lncRNA）作为基因表达调控的关键分子，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但其在NSCLC中的具体机制仍有大量未知。中国人民解放军北部战区总医院消化内科的研究团队在《Cell Death and Disease》发表重要成果，系统阐明了lncRNA EP300-AS1通过PTBP1-PRMT5轴抑制NSCLC生长转移的分子机制，为临床诊疗提供了新思路。

研究采用TCGA和GEO数据库生物信息学分析结合临床样本验证，筛选出关键lncRNA EP300-AS1；通过体外细胞功能实验（CCK8、Transwell等）和体内动物模型，结合RNA pulldown、RIP、RNA稳定性检测、荧光原位杂交（FISH）等技术，系统解析了EP300-AS1的作用机制。

EP300-AS1是NSCLC转移相关lncRNA并与临床预后相关

通过分析高转移CL1-5与低转移CL1-0细胞的差异表达谱，结合TCGA中LUAD和LUSC数据，筛选出4个关键lncRNA。生存分析显示EP300-AS1低表达与患者不良预后显著相关，临床样本FISH证实其在肿瘤组织中表达降低，且与临床分期、转移呈负相关。

EP300-AS1抑制NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭

功能实验表明，敲低EP300-AS1促进A549和EBC1细胞增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则产生相反效果。动物实验进一步证实EP300-AS1抑制肿瘤生长和肺转移。

EP300-AS1直接与PTBP1蛋白相互作用

亚细胞定位显示EP300-AS1主要定位于细胞核。RNA pulldown联合质谱鉴定出PTBP1是其相互作用蛋白，RIP和免疫共沉淀验证了二者直接结合。功能回复实验证明PTBP1是EP300-AS1发挥抑癌作用的关键介质。

EP300-AS1-PTBP1轴调控PRMT5 mRNA稳定性

GSEA分析提示PRMT5是潜在下游靶点。机制研究表明，EP300-AS1通过阻碍PTBP1胞质转位，抑制PTBP1与PRMT5 mRNA 3'-UTR结合，从而通过3'-5'降解途径降低PRMT5 mRNA稳定性。PRMT5抑制剂MRTX1719可逆转EP300-AS1缺失的促癌效应。

EP300-AS1抑制PTBP1胞质转位和PRMT5 mRNA-PTBP1复合物形成

深入机制研究发现，EP300-AS1通过抑制PKA介导的PTBP1磷酸化，阻止其核输出。临床样本分析显示EP300-AS1与PRMT5表达呈显著负相关，且与肿瘤分期密切相关。

这项研究首次揭示了EP300-AS1-PTBP1-PRMT5调控轴在NSCLC中的重要作用。EP300-AS1作为"分子刹车"通过空间阻遏PTBP1胞质功能，破坏致癌基因PRMT5的mRNA稳定性，为理解lncRNA的蛋白质调控网络提供了新范式。临床相关性分析表明，EP300-AS1可能成为NSCLC预后预测的分子标志物，而靶向该通路的干预策略（如EP300-AS1模拟物或PTBP1抑制剂）具有重要转化潜力。研究不仅拓展了对NSCLC表观遗传调控的认识，也为开发新型RNA靶向疗法提供了理论依据。