TRIM59通过ACAT1-心磷脂通路抑制线粒体相关凋亡促进乳头状肾细胞癌进展的机制研究

本研究针对乳头状肾细胞癌(pRCC)缺乏可靠生物标志物的临床困境，揭示了TRIM59通过K27/K63泛素化降解ACAT1调控心磷脂代谢、抑制线粒体凋亡的关键机制。研究人员通过TCGA数据库分析构建TRIM家族预后模型，结合体内外实验证实TRIM59-ACAT1-心磷脂轴在pRCC进展中的核心作用，为pRCC精准治疗提供了新靶点。

　　

肾脏作为人体"沉默的器官"，其恶性肿瘤肾细胞癌(RCC)常被称为"沉默的杀手"。在RCC的三大亚型中，乳头状肾细胞癌(pRCC)约占15-20%，却因缺乏特异性分子标志物，40%的多灶性病例在确诊时已进展至晚期。与常见的透明细胞肾癌(ccRCC)相比，转移性pRCC的预后更差，但现有靶向治疗如舒尼替尼对pRCC效果有限，这促使科学家们迫切寻找新的治疗靶点。

中山大学的研究团队将目光投向了三重基序(TRIM)蛋白家族。这个包含80多个成员的蛋白家族在肿瘤发生中扮演多重角色，其中TRIM59在乳腺癌、胰腺癌等多种癌症中表现出促癌特性，但其在pRCC中的作用仍是未解之谜。研究人员通过整合TCGA数据库的RNA测序数据和LASSO Cox回归分析，首次构建了基于TRIM家族基因的pRCC预后模型，发现TRIM59和TRIML2对患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)影响最为显著。

为阐明分子机制，研究团队运用了多组学技术：通过免疫组化分析80例pRCC组织芯片确认TRIM59高表达；采用siRNA敲低和过表达实验验证TRIM59对细胞增殖和凋亡的影响；结合免疫共沉淀(Co-IP)和质谱分析鉴定ACAT1为TRIM59的作用靶点；利用泛素突变体明确K27/K63位点特异性泛素化；通过脂质组学揭示心磷脂代谢变化；最后在裸鼠移植瘤模型中验证TRIM59-ACAT1轴的促瘤作用。

TRIM家族基因与pRCC临床预后的关联

分析TCGA数据库中287例pRCC样本发现，17个TRIM基因存在差异表达，其中TRIM59等高表达与不良预后显著相关。构建的RiskScore模型能有效预测患者3年和5年生存率，校准曲线显示预测准确性优异。

TRIM59抑制线粒体相关凋亡

组织芯片显示pRCC中TRIM59蛋白水平显著高于癌旁组织。功能实验证实，敲低TRIM59可抑制ACHN和Caki-2细胞增殖，但不影响细胞周期，而是通过降低线粒体膜电位(MMP)、增加活性氧(ROS)和细胞色素c释放，激活caspase-3依赖的凋亡通路。

TRIM59介导ACAT1泛素化降解

质谱分析鉴定出ACAT1是TRIM59的关键相互作用蛋白。机制研究表明，TRIM59通过K27和K63位点泛素化促进ACAT1降解，其中K174位点突变可抵抗TRIM59介导的降解。TCGA数据进一步显示ACAT1低表达与pRCC不良预后相关。

ACAT1-心磷脂代谢轴调控凋亡

脂质组学分析发现，TRIM59敲除导致心磷脂水平升高，而过表达ACAT1可逆转这一现象。心磷脂补充实验证实，其可通过促进细胞色素c释放恢复凋亡敏感性，表明TRIM59-ACAT1轴通过调控心磷脂代谢抑制线粒体凋亡。

体内验证治疗潜力

裸鼠实验显示，TRIM59 siRNA处理可显著抑制移植瘤生长，同时伴随ACAT1表达上调和心磷脂水平升高，Ki67阳性率降低，证实靶向TRIM59的治疗潜力。

这项发表于《Cell Death and Disease》的研究首次阐明TRIM59通过泛素化降解ACAT1、扰乱心磷脂代谢、抑制线粒体凋亡的分子机制，不仅为pRCC提供了新的预后标志物，更揭示了靶向肿瘤代谢-凋亡交叉通路的新型治疗策略。特别值得注意的是，ACAT1作为脂代谢关键酶，其双重作用在不同癌症中存在差异，本研究为理解这种组织特异性提供了新视角。心磷脂作为凋亡启动的关键信号分子，其代谢调控机制的阐明也为开发靶向线粒体的抗癌药物开辟了新途径。未来研究可进一步探索不同心磷脂亚型在肿瘤发生中的特异性作用，以及TRIM59抑制剂与现有靶向药物的联合治疗潜力。