整合素信号激活上调JAK2-V617F阳性造血细胞促炎细胞因子的机制研究

本研究针对骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者JAK2-V617F突变导致的高炎症状态这一临床难题，通过体外和体内实验系统揭示了整合素β1/β2通过VCAM-1/ICAM-1介导的"由外向内"信号通路激活FAK/SYK/JNK等关键分子，进而上调IL-1α/β等促炎细胞因子的分子机制。研究发现阻断整合素-VCAM-1/ICAM-1相互作用可显著降低JAK2-V617F小鼠血清IL-1α水平，为MPN炎症调控提供了新的治疗靶点。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组以造血干细胞克隆性增殖为特征的疾病，其中JAK2-V617F突变是最常见的驱动突变。这类患者常表现出异常升高的促炎细胞因子水平，导致发热、盗汗等全身症状，严重影响生活质量。尽管JAK1/2抑制剂如鲁索替尼(Ruxolitinib)能缓解症状，但炎症风暴产生的分子机制尚未完全阐明。特别值得注意的是，白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子在MPN发病中扮演关键角色——不仅能促进JAK2-V617F突变造血干细胞的克隆扩增，还会加速骨髓纤维化和干细胞微环境损伤。

奥托·冯·格里克大学医学系的研究人员通过系统的实验设计，揭示了整合素信号通路在MPN炎症反应中的核心作用。研究发现发表在《Cell Communication and Signaling》的这项工作中，研究人员采用JAK2-V617F基因敲入小鼠模型和32D髓系祖细胞系，结合RNA测序、DNA甲基化芯片、流式细胞术和酶联免疫吸附试验(ELISA)等技术，发现整合素β1/β2通过结合VCAM-1/ICAM-1激活的"由外向内"(outside-in)信号能显著上调IL-1α/β等促炎因子表达。

整合素刺激激活经典信号通路

通过蛋白质印迹分析发现，VCAM-1/ICAM-1刺激可诱导32D细胞中FAK Tyr³⁹⁷、JNK Tyr^183/185和SYK Tyr^519/520位点的磷酸化。在原发性粒细胞中同样观察到SYK和JNK的激活，且JAK2-V617F突变会进一步增强这种效应。抑制剂实验证实FAK抑制剂Y15能最有效抑制细胞因子mRNA表达，提示FAK在信号传导中的核心地位。

细胞因子表达的差异性调控

在32D细胞中，VCAM-1/ICAM-1刺激使IL-1α和IL-1β mRNA分别增加130.7倍和17.8倍，且JAK2-V617F突变会进一步放大这种效应。RNA测序显示原发性粒细胞中"GOMF_CYTOKINE_ACTIVITY"基因集显著富集，包括CXCL3、IL6、TNF等炎症因子。值得注意的是，虽然体外实验中原发性粒细胞未能检测到IL-1α/β蛋白水平变化，但体内实验显示抗整合素抗体治疗可使JAK2-V617F小鼠血清IL-1α降低59%。

IL-1加工与分泌的特殊机制

研究发现32D JAK2-V617F细胞在VCAM-1/ICAM-1刺激后，不仅细胞内成熟IL-1α/β水平升高，细胞表面IL-1α表达也显著增加。荧光标记的 caspase抑制剂(FLICA)检测显示caspase-1活性增强，表明整合素激活可能通过促进炎症小体活化参与IL-1β的成熟过程。

这项研究首次建立了整合素激活与MPN炎症反应之间的分子联系，揭示了VCAM-1/ICAM-1介导的整合素信号通路通过多重机制上调促炎细胞因子的表达。特别重要的是，研究发现即使在JAK2-V617F突变背景下，靶向整合素-VCAM-1/ICAM-1相互作用仍能有效调控IL-1α水平，这为开发针对MPN炎症微环境的新型治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索整合素抑制剂与现有JAK抑制剂的联合治疗潜力，以及不同整合素亚型在特定造血细胞群体中的精确调控机制。