KCTD10通过泛素化降解β-catenin抑制肺癌转移与血管生成的机制及METTL14-m6A调控轴研究

本研究揭示了KCTD10作为肺癌新型抑癌因子的双重作用机制：通过BTB结构域介导β-catenin的K48泛素化降解，抑制EMT进程和PD-L1表达；同时证实内皮细胞特异性敲除Kctd10会促进肿瘤血管生成。研究首次发现METTL14/YTHDF2通过CDS区m6A修饰增强KCTD10 mRNA稳定性，为肺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

KCTD10在肺癌中的抑癌机制

KCTD10抑制肺癌生长和转移

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其分子机制仍需深入探索。研究发现KCTD10在肺癌组织中表达显著降低，而过表达KCTD10能显著抑制肺癌细胞在体外和体内的进展。通过免疫荧光和Western blot验证，KCTD10过表达的A549细胞表现出上皮细胞特征，E-cadherin表达上升，N-cadherin和β-catenin下降。动物实验显示，KCTD10过表达使皮下移植瘤体积缩小40%，肺转移结节减少60%，证实其抑制EMT进程的能力。

KCTD10与β-catenin的相互作用

免疫共沉淀质谱(IP-MS)分析鉴定出β-catenin是KCTD10的关键结合蛋白。结构域定位实验揭示KCTD10的BTB结构域与β-catenin的Armadillo重复域(1-9)特异性结合。机制研究表明，KCTD10通过促进K48连接的泛素化链形成，加速β-catenin的蛋白酶体降解。这种降解主要发生在细胞质中，MG132处理可完全逆转该效应。临床样本分析显示，KCTD10与β-catenin表达呈显著负相关，且高β-catenin患者预后较差。

KCTD10增强PD-1阻断疗效

β-catenin已被证实可上调PD-L1表达促进免疫逃逸。在LLC小鼠模型中，KCTD10过表达联合抗PD-1治疗展现出协同效应：联合组小鼠中位生存期延长至50天，显著优于单药组。免疫组化显示联合治疗组CD8⁺T细胞浸润增加3倍，脑转移灶减少80%。这表明KCTD10通过下调β-catenin/PD-L1轴重塑肿瘤免疫微环境。

内皮Kctd10敲除促进血管生成

通过构建Kctd10^flox/floxCDH5^CreERT2/+条件敲除小鼠，研究发现内皮特异性缺失Kctd10导致肿瘤血管异常增生：CD31⁺血管密度增加2倍，但α-SMA⁺周细胞覆盖率下降50%，呈现典型的病理血管特征。这种血管异常伴随β-catenin信号激活和VEGFR2上调，证实KCTD10在维持血管稳态中的关键作用。

METTL14-m⁶A调控轴

生物信息学预测发现KCTD10的CDS区存在保守的m⁶A修饰位点。实验证实METTL14敲除使KCTD10 mRNA半衰期从8小时缩短至3小时，而YTHDF2通过识别该修饰增强mRNA稳定性。临床数据分析显示，METTL14和YTHDF2表达均与KCTD10呈正相关，且高表达患者生存期延长30%。这解释了肺癌中KCTD10低表达的分子基础。

该研究系统阐明了KCTD10通过泛素化降解β-catenin抑制肺癌转移的分子机制，同时揭示了其在肿瘤血管正常化和免疫微环境调控中的双重功能。METTL14/YTHDF2-m⁶A-KCTD10调控轴的发现为开发新型靶向疗法提供了理论依据。