肠道菌群及其代谢产物通过调节Th17/Treg平衡改善小鼠急慢性结肠炎

本文系统探讨了肠道菌群及其代谢产物丁酸盐（butyrate）通过调节辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）平衡改善溃疡性结肠炎（UC）的机制。研究通过建立急慢性UC小鼠模型，结合粪便菌群移植（FMT）和丁酸盐干预，揭示了疾病缓解期是菌群调控的最佳窗口期，并证实丁酸盐通过抑制NF-κB/IL-6/STAT3通路协同增强FMT疗效，为炎症性肠病（IBD）的个性化治疗提供了实验依据。

　　

1 引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种累及结直肠的复发性炎症性肠病（IBD），其临床治疗效果存在显著个体差异。粪便菌群移植（FMT）作为恢复肠道稳态的治疗手段，在UC管理中展现出良好疗效。然而，针对UC活动期与缓解期交替的特征，关于FMT最佳干预时机的深入研究仍显不足。丁酸盐作为关键菌群代谢产物，能通过直接和间接机制改善小鼠结肠炎，而FMT疗效与肠道丁酸盐浓度密切相关。

2 材料与方法

研究通过3%和2.5%葡聚糖硫酸钠（DSS）分别建立急慢性UC小鼠模型，采用FMT和丁酸钠干预，动态监测肠道菌群及淋巴细胞亚群变化。实验分为空白对照组、DSS组、DSS+FMT组、DSS+丁酸盐组和DSS慢性组，通过16S rRNA测序、流式细胞术、免疫组化等技术分析菌群结构、Th17/Treg比例及炎症通路活性。

3 结果

3.1 急慢性UC的炎症与菌群特征

急性UC小鼠表现出菌群α多样性显著降低（Chao1指数^*p<0.05），慢性组则呈现部分恢复。菌属水平上，急性组拟杆菌属（Bacteroides）和大肠杆菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）丰度增加，而乳酸菌属（Lactobacillus）等益生菌减少。慢性组中乳酸菌属丰度回升至接近健康水平。

3.2 FMT干预时机

流式分析显示急性UC组Th17比例显著升高（CD4⁺IL-17A⁺细胞占比12.3% vs 对照4.1%，p<0.01），Treg细胞减少，Th17/Treg比值失衡。慢性组Treg细胞部分重建，比值趋于正常（p<0.05），提示缓解期更利于免疫稳态调节。

3.3 丁酸盐的作用机制

气相色谱检测显示丁酸盐干预组粪便丁酸浓度较DSS组提升3.2倍（p<0.001）。该组Th17/Treg比值显著降低（p<0.001），且通过抑制IκBα降解阻断NF-κB核转位，下调IL-6/STAT3信号轴。

3.4 菌群与丁酸盐的协同效应

丁酸盐干预显著富集Faecalibaculum rodentium等产丁酸菌（相对丰度↑2.8倍），同时抑制促炎菌Campylobacter（丰度↓67%）。FMT联合丁酸盐治疗组结肠长度恢复优于单用FMT（7.2±0.3 cm vs 6.5±0.4 cm，p<0.05）。

4 讨论

研究首次阐明UC缓解期进行菌群调控的时序优势：此时黏膜损伤减轻，Th17/Treg比值趋于平衡，更利于益生菌定植。丁酸盐通过"代谢-表观遗传"双重机制重塑免疫平衡：一方面抑制HDAC3下调c-Myc，阻断Th17糖酵解；另一方面激活PPARγ促进Treg氧化磷酸化。

值得注意的是，新型产丁酸菌Dubosiella在丁酸盐干预后丰度提升4.1倍，其与IL-10水平呈正相关（r=0.62）。而FMT疗效与受体肠道丁酸浓度显著相关（R²=0.48，p=0.0007），提示菌群代谢物检测可作为治疗反应预测标志物。

5 结论

该研究为IBD精准治疗提供新策略：在疾病缓解期实施FMT，并辅以丁酸盐或其产生菌补充，通过"菌群-代谢-免疫"三轴协同作用优化疗效。未来需进一步明确不同疾病阶段黏膜免疫微环境特征，开发时序特异性干预方案。