MHC-II依赖的CD4+T细胞激活-抑制平衡水平决定小鼠结核病易感性和严重程度

这篇研究揭示了MHC-II（H2-A）等位基因通过调控CD4+T细胞稳态（如TCR库狭窄化、活化/抑制标记表达失衡）影响结核病（TB）易感性的机制。通过对比B6（H2-Ab）与B6.I-9.3（H2-Aj）小鼠模型，发现易感株CD4+T细胞在感染前即存在过度激活和凋亡倾向，导致早期IFN-γ+效应细胞招募延迟，晚期则表现为免疫耗竭（PD-1+/CTLA-4+细胞累积），最终削弱结核分枝杆菌控制能力。

　　

MHC-II等位基因塑造的免疫稳态决定结核病命运

引言

结核病（TB）的易感性长期被认为与主要组织相容性复合体（MHC-II）基因相关。经典研究通过H2-congenic小鼠模型（如B6.I-9.3与C57BL/6）揭示，H2-A^j等位基因携带者表现出CD4⁺T细胞数量减少、T细胞受体（TCR）库多样性降低及中性粒细胞异常扩增等基线免疫缺陷，这些特征在感染前即已存在，构成遗传易感性的核心基础。

体外实验的意外发现

令人惊讶的是，尽管B6.I-9.3小鼠体内CD4⁺T细胞功能受损，其体外实验却显示对结核抗原的响应能力与抗性株无差异：无论是针对结核分枝杆菌裂解物（Mtb_sonicate）还是重组抗原Ag85A的增殖反应，或是通过IFN-γ激活巨噬细胞杀伤分枝杆菌的能力（表现为³H-uracil摄取抑制和NO₂^-产量增加），均与B6小鼠相当。这一矛盾暗示，易感性的关键可能不在抗原提呈本身，而在于体内免疫微环境的动态调控。

感染前的免疫失衡

深入分析未感染小鼠的免疫状态发现，B6.I-9.3的CD4⁺T细胞呈现"高激活-高抑制"的矛盾表型：活化标记（CD44^hiCD62L^low、CD69、Ki67）与抑制受体（PD-1、CTLA-4、TIGIT）共表达比例显著升高。更值得注意的是，其调节性T细胞（Treg）的抑制功能增强，而常规T细胞（Tconv）凋亡率（AnnexinV⁺7-AAD⁺）明显增加，形成"激活-清除"恶性循环。

感染动态的转折点

呼吸道感染后第3周成为关键分水岭：尽管两株小鼠肺部细菌负荷（CFU）相同，抗性株B6能更快募集IFN-γ⁺CD4⁺T细胞至感染部位（肺组织含量较易感株高2倍）。这种早期优势在静脉感染模型中同样可见于脾脏。而到第4周，B6小鼠展现出卓越的免疫调控能力——迅速下调效应细胞数量（肺内CD4⁺IFN-γ⁺细胞减少50%）并控制细菌增殖，而易感株则陷入"高效应-低控制"状态。

晚期耗竭的分子特征

随着感染进入慢性期（8-25周），B6.I-9.3小鼠的T细胞耗竭现象凸显：PD-1⁺和CTLA-4⁺细胞比例持续高于抗性株，Tim-3和Lag-3等新型耗竭标记也开始累积。功能上，尽管其肺组织滞留更多IFN-γ⁺细胞，但单位细胞的细胞因子产量显著下降，形成"数量多而质量差"的无效免疫。

启示与展望

这项研究首次将MHC-II等位基因差异与TB感染全程的免疫动力学关联：H2-A^b等位基因通过维持更"静息"的CD4⁺T细胞储备，既能快速启动保护性应答，又可避免过度激活导致的耗竭；而H2-A^j则使免疫系统陷入"先天不足-后天失调"的双重困境。这一发现为解释人类HLA-TB关联性提供了机制模型，并为针对特定MHC-II单倍型个体的免疫干预策略指明方向。