鲤鱼cGAS的功能鉴定及其在抗病毒免疫中的关键作用揭示

本研究首次系统鉴定了鲤鱼（Cyprinus carpio）环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）同源基因（c-cGAS），揭示其通过cGAS-STING通路激活IFNβ启动子活性的分子机制，并发现IL-6/STAT3轴可调控该通路影响鲤疱疹病毒3型（CyHV-3）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）的复制，为低等脊椎动物先天免疫机制研究提供了新见解。

　　

Highlight

哺乳动物环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）通过识别病毒DNA激活cGAS-STING通路，在抗病毒天然免疫中发挥核心作用。尽管在哺乳动物中研究深入，但该通路在低等脊椎动物特别是硬骨鱼中的功能仍知之甚少。本研究首次在鲤鱼中鉴定出cGAS同源基因（c-cGAS），揭示了其在免疫激活和病毒应答中的独特作用。

Molecular cloning and characterization of c-cGAS

通过PCR和RACE技术获得鲤鱼cGAS全长cDNA序列（命名为c-cGAS），经桑格测序验证。序列比对显示其与其他物种cGAS具有高度保守性（图1A），系统进化分析表明c-cGAS与斑马鱼DrcGASb等鱼类同源蛋白亲缘关系最近。关键功能域分析发现，c-cGAS具有典型的NTase核心结构域和保守的DNA结合位点，这些结构特征对其功能至关重要。

Discussion

cGAS的发现极大推动了我们对天然免疫的认识，特别是其作为外源DNA传感器通过cGAS-STING通路激活抗病毒反应的作用机制。本研究发现c-cGAS能特异性识别病毒DNA并激活IFNβ启动子活性，且该功能严格依赖其结构完整性。有趣的是，在CyHV-3/SVCV感染过程中，IL-6/STAT3信号轴可动态调控cGAS-STING通路活性，暗示该通路在病毒与宿主博弈中的双重角色——既启动抗病毒防御，又可能被病毒劫持促进自身复制。这些发现为理解硬骨鱼免疫防御机制提供了新视角。

Conclusion

本研究首次在鲤鱼中完成cGAS的功能鉴定，证实其通过经典cGAS-STING通路激活IFN-I反应的保守性，同时揭示了IL-6/STAT3轴对该通路的调控作用。这些发现不仅拓展了我们对低等脊椎动物免疫系统的认知，也为水产养殖业抗病毒育种提供了潜在分子靶标。