综述：基因编辑猪-非人灵长类肾脏异种移植的药物应用研究进展与现状

这篇综述系统梳理了基因编辑猪(12个基因修饰)到非人灵长类(NHP)肾脏异种移植(KXTx)的最新药物研究进展，重点探讨了免疫诱导(CD40-CD154通路阻滞剂)、免疫维持(他克莫司/西罗莫司+MMF)、抗炎(细胞因子监测)和抗凝(低分子肝素+阿司匹林)治疗方案，为终末期肾病(ESRD)临床转化提供了关键药理学依据。

　　

免疫诱导

免疫排斥仍是异种移植成功的主要障碍。当前基因编辑已靶向三大异种抗原：Galα1-3Gal、Neu5Gc和Sda抗原。药物诱导策略聚焦T细胞、B细胞和补体成分清除，其中抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合CD20单抗可有效清除循环淋巴细胞，而补体抑制剂如抗C5单抗(依库珠单抗)能显著抑制超急性排斥反应。

免疫维护

传统免疫抑制剂在猪-NHP模型中效果有限，CD40/CD40L通路阻滞剂联合钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)和抗代谢药(MMF)展现出突破性效果。特别值得注意的是，使用CD40单抗(如ISIS 104838)可使移植肾存活期延长至758天，该方案通过阻断共刺激信号通路，显著降低T细胞介导的排斥反应(TCMR)和抗体介导排斥(AMR)。

抗炎治疗

移植后细胞因子风暴(SIXR)涉及IL-6、TNF-α和IFN-γ等关键介质。监测IL-10/IL-6比值可作为抗炎治疗有效性的生物标志物，托珠单抗(抗IL-6R)联合糖皮质激素能有效控制炎症级联反应。有趣的是，基因编辑猪过表达人HO-1基因可进一步减轻氧化应激损伤。

抗凝治疗

尽管供体猪已转入人血栓调节蛋白基因，术后仍需低分子肝素(700U/天)联合阿司匹林(40mg隔日)的双重抗凝方案。凝血-纤溶系统监测显示，该方案可将血栓性微血管病(TMA)发生率降低63%，同时不增加出血风险。

抗感染与贫血管理

猪内源性逆转录病毒(PERV)基因敲除虽降低传播风险，但仍需更昔洛韦预防性抗病毒治疗。值得注意的是，人促红细胞生成素(rhEPO)在NHP中需剂量加倍才能达到治疗效果，这与跨物种生物活性差异直接相关。

展望

当前猪-NHP模型取得的突破为ESRD临床转化铺平了道路，但免疫耐受诱导和长期安全性监测仍是未来研究重点。随着CRISPR基因编辑技术的精进，下一代多基因修饰猪有望实现更优的免疫兼容性，而人工智能辅助的个体化用药方案或将进一步提升移植存活率。