综述：白色脂肪组织棕化多层次调控及其治疗潜力

本综述深入探讨白色脂肪组织（WAT）向棕色/米色脂肪转化的分子机制与治疗前景，聚焦转录调控（如UCP1基因）、线粒体功能、肠道菌群互作等核心环节，系统评述β3-AR激动剂、GLP-1受体激动剂、AMPK激活剂及CRISPR/Cas9基因编辑等干预策略，为代谢性疾病治疗提供新视角。

　　

转录与表观遗传调控

白色脂肪组织（WAT）棕化的核心在于UCP1基因的激活，该基因编码的解偶联蛋白1（UCP1）通过促进线粒体产热发挥关键作用。研究表明，PRDM16-PGC-1α转录复合物是调控UCP1表达的中枢开关，而DNA去甲基化、组蛋白修饰（如H3K27ac）等表观遗传机制可动态响应冷暴露或运动刺激。

外部影响因素

饮食与运动通过β₃-肾上腺素能受体（β₃-AR）信号显著诱导WAT棕化。高纤维饮食产生的短链脂肪酸（如丁酸）可激活GPR43受体，而运动诱导的鸢尾素（irisin）通过FNDC5通路促进米色脂肪生成。值得注意的是，间歇性寒冷暴露可使皮下WAT中UCP1⁺细胞增加3-5倍。

肠道菌群互作

拟杆菌门与厚壁菌门的比例变化直接影响胆汁酸代谢和FXR/TGR5信号通路。动物实验显示，移植瘦型个体菌群可使受体小鼠UCP1表达提升200%，而抗生素处理则导致棕色脂肪标记物（CIDEA、DIO2）显著下调。

治疗策略进展

药物开发聚焦于：

1. β₃-AR激动剂（如米拉贝隆）已进入III期临床，但存在心动过速副作用；

2. GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过中枢神经系统间接激活棕色脂肪；

3. 天然化合物辣椒素（capsaicin）通过TRPV1通道使能量消耗增加10-15%。

   新兴的CRISPRa系统可特异性激活UCP1启动子区域，小鼠模型中观察到持续28天的产热效应。

挑战与展望

个体间UCP1表达差异可达20倍，提示需个性化治疗方案。肠道菌群-胆汁酸-棕色脂肪轴（Gut-BAT轴）的复杂互作仍需阐明。未来研究将探索：

1. 新型RNA表观遗传编辑工具；

2. 菌群移植联合药物疗法；

3. 基于人工智能的疗效预测模型。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持结论）