Moesin基因突变导致X连锁免疫缺陷的淋巴细胞免疫缺陷特征及分子机制研究

本研究针对Moesin(MSN)基因突变引发的X连锁免疫缺陷(X-MAID)，通过多组学技术揭示了患者外周免疫细胞的增殖、分化和代谢异常。研究人员发现MSN p.R171W突变通过破坏BCR-F-actin信号轴导致B细胞功能缺陷，首次利用TIRFm可视化BCR簇动态变化，为原发性免疫缺陷诊断提供了新靶点。

　　

在免疫学领域，一种名为X连锁Moesin相关免疫缺陷(X-MAID)的罕见疾病长期困扰着科研人员。这种由Moesin(MSN)基因突变引发的疾病，全球仅报道18例，患者表现为反复感染、外周B细胞和NK细胞严重减少等典型免疫缺陷症状。但令人困惑的是，MSN作为连接细胞膜与F-actin的关键支架蛋白，其突变如何导致免疫细胞功能紊乱的分子机制始终未明。

华中科技大学同济医学院病原生物学系的研究团队在《Journal of Clinical Immunology》发表重要成果。他们通过对一例携带MSN c.511C>T(p.R171W)突变的11岁男性患者开展长达两年的追踪研究，首次系统描绘了不同感染状态下免疫细胞的动态变化图谱。这项研究不仅揭示了MSN突变导致BCR信号传导障碍的分子细节，更发现了CD62L和ICAM-2表达异常这一潜在诊断标志物。

研究团队运用了以下关键技术：1) 流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群；2) 全内反射荧光显微镜(TIRFm)观察BCR簇形成；3) 共聚焦显微镜检测F-actin动态；4) 磷酸化流式检测BCR下游信号分子；5) 全外显子测序(WES)鉴定突变位点。所有实验均以年龄匹配的健康对照(HC)为参照。

患者临床特征与免疫表型

通过分析患者2022-2024年的临床数据，发现其反复肺部感染伴外周血B细胞(最低51/μL)和NK细胞(最低16/μL)持续减少。胸部CT显示进行性加重的肺炎改变，血清IgG(3.3g/L)和IgM(0.36g/L)显著低于正常。流式分析揭示CD19⁺B细胞中CD80⁺CD62L⁺亚群异常增多，而浆母细胞比例降至0.25%。

B细胞功能缺陷机制

研究发现患者B细胞存在MSN表达双峰现象，记忆B细胞(CD27⁺IgD^-)中MSN表达显著降低。TIRFm显示抗原刺激后，突变B细胞的BCR簇面积缩小42%，pY信号强度降低58%。共聚焦显微镜证实MSN与F-actin共定位系数从HC的0.75降至0.32，导致BCR内化障碍。

T/NK细胞异常特征

CD8⁺T细胞中效应记忆亚群(Tem)比例增加至53.71%，CD62L表达下降而ICAM-2升高2.3倍。NK细胞中CD56^dimCD16⁺亚群减少67%，但单个细胞杀伤功能增强。单核细胞出现CD14⁺⁺CD16⁺中间亚群异常扩增。

诊断标志物发现

非急性感染期检测发现：1) CD4⁺/CD8⁺T细胞CD62L持续低表达；2) ICAM-2在记忆T细胞中高表达；3) CD11c⁺CD21^lowB细胞比例增加。这些特征可作为X-MAID的辅助诊断指标。

该研究首次阐明MSN p.R171W突变通过破坏FERM结构域功能，导致免疫细胞骨架重构异常、迁移障碍和信号传导缺陷的分子机制。发现的CD62L/ICAM-2表达特征为临床诊断提供了新思路，而TIRFm技术的应用为BCR信号研究建立了新范式。这些发现不仅完善了X-MAID的病理机制框架，也为其他细胞骨架相关免疫疾病的研究提供了重要参考。