槟榔咀嚼相关口腔鳞癌的多组学特征解析：基因组变异与肿瘤微环境重塑的分子机制

推荐：本研究通过多组学整合分析（外显子测序、单细胞转录组和空间转录组），系统解析了槟榔咀嚼相关口腔鳞癌（OSCC）的基因组变异特征和肿瘤微环境动态变化。研究发现BQ（betel quid）咀嚼显著富集TP53/CHUK突变、MAP3K13/FADD拷贝数增益及CDKN2A缺失，激活Hippo/p53通路；同时揭示BQ相关OSCC特有的缺氧上皮、促血管内皮和免疫抑制性树突细胞表型，为靶向治疗提供新策略。

　　

槟榔作为东南亚地区广泛消费的嗜好品，其与口腔鳞状细胞癌（OSCC）的强关联性已被流行病学证实，但槟榔如何通过基因组损伤和微环境重塑驱动OSCC的分子机制尚不清晰。这一问题对占台湾地区80%以上的BQ相关OSCC患者的精准诊疗至关重要。长庚纪念医院（Chang Gung Memorial Hospital）全基因组疾病研究中心联合多机构团队，在《Neoplasia》发表的研究通过创新性多组学策略，首次系统描绘了BQ相关OSCC的分子图谱。

研究采用外显子测序（WES）分析261例男性OSCC患者（129例BQ咀嚼者/132例非使用者）的肿瘤-正常配对样本，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组（ST）技术，从基因组变异、信号通路、治疗靶点及微环境互作四个维度解析BQ的致癌机制。

结果揭示：

1. 基因组变异特征

   通过外显子测序发现BQ咀嚼者显著富集TP53突变（61% vs 44%）和CHUK突变，同时MAP3K13/FADD拷贝数增益及CDKN2A缺失频率升高。GISTIC分析显示3q29（含MAP3K13）、11q13（含FADD）区域扩增在BQ组更常见。

2. 信号通路与靶向治疗

   OncoKB注释发现80.65%的BQ相关肿瘤携带可操作变异，显著富集于Hippo（63%）和p53（61%）通路。PI3K抑制剂联合EGFR/CDK4抑制剂的组合疗法在BQ相关舌癌（18% vs 0%）和颊黏膜癌（31% vs 9%）中显示出潜在优势。

3. 单细胞与空间微环境

   scRNA-seq鉴定出10种主要细胞类型，ST去卷积分析显示BQ组单核/巨噬细胞（MoMΦ）浸润增加（p<0.05）。上皮细胞中缺氧标志基因（NDRG1、BHLHE40）表达上调，内皮细胞中促血管生成程序（JAM2、ACKR1）激活。

4. 细胞互作网络

   CellChat预测BQ组存在独特的成纤维细胞-非上皮细胞互作，主要通过胶原/层粘连蛋白等ECM受体通路。树突细胞（DC）通过CCL/CXCL信号增强与淋巴细胞的交流，可能参与免疫逃逸。

讨论与意义

该研究首次证实BQ相关OSCC是具有独特分子特征的病因学亚型：基因组层面表现为TP53/CHUK突变和Hippo通路激活；微环境层面呈现缺氧上皮、促血管内皮和mregDC（maturation-regulated DC）表型的三重特征。这些发现不仅为BQ致癌机制提供多组学证据，更揭示了靶向Hippo-YAP/TAZ通路克服化疗耐药的新思路。空间转录组揭示的ECM重构和免疫抑制微环境，为联合靶向治疗策略设计提供了精确路线图。

研究局限性包括未区分槟榔制品亚型（台湾地区含荖花、荖藤等不同配方），且吸烟/饮酒等混杂因素需进一步控制。未来可通过类器官模型验证BQ成分对特定通路的激活效应。该成果为东南亚高发OSCC的分子分型和精准治疗奠定了重要理论基础。