METTL5介导的18S rRNA m6A甲基化缺陷导致人类和小鼠少弱畸精子症（OAT）的机制研究

男性不育症中少弱畸精子症（OAT）的遗传机制亟待阐明。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心等机构的研究人员通过分析1427例OAT患者队列，发现METTL5基因杂合变异导致18S rRNA m6A甲基化缺陷，进而通过损害精子发生关键基因（如Gk2、Akap4等）的翻译效率引发OAT。该研究不仅首次确立METTL5为OAT新遗传标记，还为ICSI治疗提供了分子诊断依据。

　　

研究背景

男性不育影响着全球约15%的育龄夫妇，其中少弱畸精子症（oligoasthenoteratozoospermia, OAT）是最常见的表型。尽管已知遗传因素占男性不育病例的30%，但多数OAT病例的分子机制仍不明确。近年来，RNA修饰（如m⁶A）被证实参与精子发生调控，但作为细胞中含量最丰富的rRNA，其修饰在生殖中的功能却鲜有研究。这促使科学家们探索rRNA修饰是否可能成为OAT的新调控维度。

广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、粤港澳大湾区细胞命运调控与疾病联合实验室的研究团队，聚焦18S rRNA甲基转移酶METTL5，在人类和小鼠模型中系统研究了其在精子发生中的作用。这项发表于《Molecular Therapy》的研究，不仅揭示了OAT的新致病机制，还为临床干预提供了分子靶点。

关键技术方法

研究首先对1427例OAT患者进行全外显子测序，鉴定METTL5致病变异；通过构建Mettl5基因敲除小鼠模型，结合精子形态学分析、18S rRNA m⁶A甲基化检测（m⁶A-seq）、核糖体图谱分析（Ribo-seq）和翻译效率评估，阐明分子机制；最后对携带METTL5变异的夫妇进行ICSI治疗结局追踪。

研究结果

1. METTL5变异与人类OAT的关联

   在OAT队列中发现4个METTL5杂合致病变异（检出率0.28%），患者精液中METTL5表达显著降低。家系分析显示变异与OAT表型共分离。

2. Mettl5缺失导致小鼠OAT表型

   敲除小鼠表现为精子数量减少（oligo-）、活力下降（astheno-）和形态异常（terato-），电镜显示精子头部顶体缺陷和鞭毛结构紊乱。

3. 18S rRNA m⁶A甲基化缺陷的分子机制

   Mettl5缺失导致18S rRNA上保守位点m⁶A修饰缺失，虽未影响全局翻译，但特异性损害精子发生关键基因（如Gk2、Akap4、Fsip2等）的翻译效率，这些基因编码鞭毛组装和能量代谢相关蛋白。

4. 临床转化意义

   携带METTL5变异的夫妇通过ICSI获得成功妊娠，提示该发现可指导辅助生殖技术选择。

结论与意义

该研究首次确立METTL5介导的18S rRNA m⁶A修饰是OAT的新遗传病因，填补了rRNA修饰在生殖领域的研究空白。通过揭示"METTL5-18S rRNA m⁶A-翻译效率"调控轴，为OAT提供了新的诊断标记（如METTL5变异筛查）和潜在治疗靶点（如修饰酶调控）。临床数据进一步验证了ICSI对这类患者的有效性，推动男性不育的精准诊疗发展。研究由Mengya Zhang、Xueguang Zhang等共同完成，为理解RNA表观遗传在生殖中的作用提供了范式。