红细胞膜仿生还原响应型PEI纳米粒增强反义寡核苷酸抗肿瘤效能的机制研究

本研究针对反义寡核苷酸(AO)肿瘤治疗中缺乏高效安全递送载体的难题，开发了基于TPGS-SS-PEI（维生素E聚乙二醇琥珀酸酯-二硫键-聚乙烯亚胺）和红细胞膜囊泡(RVs)的核壳结构纳米递送系统R-TSP/AO。该载体在还原环境中响应性释放药物，体外实验显示其转染效率较未修饰PEI显著提升(P<0.001)，动物实验证实对4T1荷瘤小鼠抑瘤率达55.65%且无系统毒性，为核酸药物递送提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotides, AO)因其精准调控基因表达的潜力备受关注，但如何突破生物屏障实现高效递送始终是制约其临床应用的关键瓶颈。传统聚乙烯亚胺(Polyethylenimine, PEI)载体虽能有效压缩核酸，却面临细胞毒性大、靶向性差等挑战。针对这一难题，山西医科大学慢性肾脏病防治教育部基础研究创新中心的研究团队创新性地将仿生策略与智能材料相结合，开发出具有突破性的递送系统，相关成果发表在《Molecular Genetics and Metabolism》上。

研究团队采用三步设计策略：首先通过二硫键(SS)将生物相容性材料维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopherol Polyethylene Glycol Succinate, TPGS)与PEI偶联，构建还原响应型聚合物TPGS-SS-PEI；继而以其包裹AO形成纳米胶束核心；最后用红细胞膜囊泡(Red blood cell membrane Vesicles, RVs)包裹形成仿生"核壳"结构R-TSP/AO。通过动态光散射、透射电镜等技术表征纳米粒理化性质，采用流式细胞术和共聚焦显微镜评估体外转染效率，并建立4T1乳腺癌小鼠模型验证体内抗肿瘤效果。

纳米系统的构建与表征

研究显示R-TSP/AO平均粒径为109.7 nm，zeta电位-24.10 mV，符合肿瘤组织EPR效应(增强渗透滞留效应)所需尺寸范围。电镜观察证实其成功形成典型的核壳结构，体外稳定性实验表明红细胞膜涂层显著延长血液循环时间。

智能响应与递送效率

在模拟肿瘤微环境的高浓度谷胱甘肽(10 mM)条件下，二硫键断裂导致纳米粒解离，48小时内AO释放率达82.3%。基因沉默实验显示，R-TSP/AO的转染效率较裸PEI提升3.2倍(P<0.001)，且细胞存活率保持在90%以上，证实其"减毒增效"特性。

体内抗肿瘤效果

在4T1荷瘤小鼠模型中，R-TSP/AO组肿瘤抑制率达55.65%，显著高于传统PEI组的32.8%(P<0.01)。病理分析显示治疗组肿瘤细胞凋亡指数升高5倍，而主要器官未见明显损伤，血液生化指标均在正常范围。

该研究创新性地将仿生伪装与还原响应策略相结合，解决了核酸药物递送中靶向性不足与胞内释放效率低的共性问题。红细胞膜涂层赋予纳米粒免疫逃逸能力，二硫键设计实现肿瘤微环境触发释药，TPGS修饰则平衡了PEI的转染效率与生物相容性。这种"三位一体"的设计理念不仅为AO的临床应用提供了新思路，其模块化构建方法还可拓展应用于其他核酸药物的递送系统开发。Shuang Yang等研究者通过多学科交叉策略，为肿瘤的精准治疗提供了具有转化潜力的技术平台。