肿瘤微环境触发的Mn-Gd纳米系统通过放疗-氧化联合疗法协同抑制乳腺癌的机制研究

本研究针对乳腺癌放疗抵抗问题，开发了一种病毒仿生Mn-Gd双金属纳米平台(VMn-Gd@GOx-EVs)。该平台通过EVs靶向递送、微环境触发离子释放、葡萄糖氧化酶(GOx)介导H2O2生成及GSH耗竭等多机制协同，显著增强放疗效果并缓解肿瘤缺氧，在体内外实验中均展现出优异的抗肿瘤效果，为乳腺癌的诊疗一体化提供了新策略。

　　

乳腺癌作为女性健康的首要威胁，传统放疗面临肿瘤微环境(TME)中缺氧、高谷胱甘肽(GSH)和葡萄糖代谢异常等多重抵抗机制。如何突破这些生物学屏障，实现放疗增敏成为临床亟待解决的难题。西南医科大学附属医院皮肤科的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新成果，设计出一种病毒仿生的多功能纳米平台，通过"一石多鸟"的策略实现对乳腺癌的精准打击。

研究人员采用病毒样介孔二氧化硅模板法构建空心Mn-Gd双金属纳米载体(VMn-Gd)，表面锚定葡萄糖氧化酶(GOx)后包裹细胞外囊泡(EVs)膜，形成VMn-Gd@GOx-EVs复合系统。关键技术包括：1)病毒样纳米结构的可控合成与表征；2)GOx酶活性和pH响应性降解测试；3)体外放疗增敏和ROS生成评估；4)4T1乳腺癌小鼠模型的在体治疗效果验证；5)MRI成像引导下的治疗监测。

研究结果显示：

【MRI capability,GSH consumption,GOx depletion and ROS generation in bulk solution】纳米平台在酸性条件下释放Mn/Gd离子，r1弛豫率达12.90 mM^-1s^-1，是临床对比剂Gd-DTPA的2倍。GOx催化葡萄糖产生H₂O₂并降低pH至3.5，Mn⁴⁺/Mn²⁺转化可消耗10 mM GSH，在X射线(8 Gy)下产生显著增多的·OH。

【In vitro tumor cell killing efficacies of Mn-Gd@GOx-EVs】EVs修饰使纳米颗粒在4T1细胞中的摄取率提高3倍。联合放疗(6 Gy)时，细胞凋亡率达61.2%，克隆形成率降至7.73%，γ-H2AX表达显著增加，证实DNA损伤加剧。

【In vivo breast cancer targeting】体内分布显示12小时肿瘤蓄积峰值，MRI信号强度与时间呈正相关，为治疗时间窗确定提供依据。

【In vivo radiosensitization therapy】治疗组肿瘤体积抑制最显著，免疫组化显示Ki67阳性率降低2-4倍，CD31阳性血管减少，HIF-1α表达下调，证实微环境改善。

【Biosafety evaluation】28天内95%纳米颗粒通过肝肾代谢，主要器官无病理损伤，生存期延长至60天以上。

该研究创新性地将病毒仿生结构、酶催化疗法和放疗增敏相结合，其重要意义在于：1)首创病毒样Mn-Gd纳米载体，突破传统Gd制剂不可降解的局限；2)实现GSH耗竭、缺氧缓解与放疗增敏的级联放大；3)EVs膜伪装增强肿瘤靶向性；4)MRI引导下的诊疗一体化。这种"多管齐下"的策略为克服肿瘤放疗抵抗提供了新思路，具有广阔的临床转化前景。