综述：DNA损伤、基因组不稳定性和胞质DNA感知之间的反馈环路促进COVID-19细胞因子产生

这篇综述深入探讨了SARS-CoV-2感染中DNA损伤（通过ORF6/NSP13蛋白降解CHK1）、胞质DNA（cfDNA/cfChPs/mtDNA）感知通路（cGAS-STING/AIM2/NLRP3）与细胞因子风暴（IL-1β/IL-18/IL-6）的恶性循环，为COVID-19重症患者的免疫病理机制提供了新见解，并指出靶向DNA感知通路可能成为治疗策略。

　　

DNA损伤与COVID-19的免疫风暴

DNA损伤诱导的恶性循环

SARS-CoV-2通过ORF6和NSP13蛋白降解检查点激酶1（CHK1），导致ATR通路受损，引发γH2AX焦点和微核（MN）形成。这些MN的脆弱核膜易破裂，释放DNA片段至胞质，激活cGAS-STING通路。同时，垂死细胞释放的游离染色质颗粒（cfChPs）通过内吞作用进入邻近细胞，线粒体DNA（mtDNA）因氧化应激泄漏，共同构成"自我DNA风暴"。

三大DNA感知通路的核心作用

cGAS-STING轴通过合成2'3'-cGAMP激活IRF3/NF-κB，驱动I型干扰素和IL-6产生。AIM2直接结合dsDNA组装炎症小体，切割GSDMD引发焦亡并释放IL-1β/IL-18。NLRP3虽不直接识别DNA，但通过mtDNA/ROS/K⁺外流间接激活，与SARS-CoV-2病毒孔蛋白3a协同放大炎症。单细胞测序显示，重症患者外周血单核细胞中AIM2/NLRP3表达显著升高，与肺纤维化进展正相关。

独特的细胞因子特征

与其他呼吸道病毒不同，COVID-19患者呈现IL-18特异性高表达，其水平与疾病严重程度呈正相关。尽管IL-6曾被寄予厚望，但临床试验显示其拮抗剂效果有限，而IL-1β/IL-18更可能成为关键靶点。器官移植受者研究显示，供体来源cfDNA与IL-18水平强烈相关，提示DNA感知-细胞因子轴在CRS中的核心地位。

治疗策略与未解之谜

抑制STING可降低p65/RELA二聚体核转位，减轻NF-κB活化。动物模型证实AIM2缺失能减少肺泡巨噬细胞焦亡。有趣的是，轻症患者反而表现出更高水平的细胞损伤标记（核碎裂/核溶解）和特定抗体，这种"轻症悖论"暗示DNA损伤可能具有双重作用——适度激活有利免疫清除，过度反应则导致病理损伤。

未来展望

cfDNA/cfChPs作为生物标志物的潜力值得探索，其与代谢疾病（糖尿病/肥胖）的已知关联可能解释COVID-19合并症机制。靶向DNA修复通路（如ATR抑制剂）或可打破"DNA损伤-炎症-更多DNA泄漏"的恶性循环，但需精准把握干预时机以避免免疫抑制风险。