综述：基因代理的肠道微生物群与癌症风险：孟德尔随机化研究的范围综述

《Archives of Public Health》：Genetically proxied gut microbiota and cancer risk: a scoping review of Mendelian randomization studies

本综述系统梳理了12项孟德尔随机化（MR）研究，揭示了肠道微生物群与14种癌症类型之间的潜在因果联系。研究发现，64种微生物具有保护作用，52种可能促进癌症，且同一微生物对不同癌症的影响可能截然相反。这为超越传统观察性研究局限、深入理解微生物-癌症相互作用提供了强有力的遗传学证据，并指明了未来精准预防研究的方向。

　　

基因代理的肠道微生物群与癌症风险：孟德尔随机化研究的范围综述

引言

癌症是全球重大的健康挑战。根据国际癌症研究机构（IARC）数据，2022年全球约有2000万新发癌症病例和近1000万癌症相关死亡病例。肿瘤的发生发展是一个涉及遗传变异与环境暴露复杂互作的多因素过程。近年来，肠道微生物群作为潜在的癌症风险因素受到广泛关注。尽管观察性研究提示了肠道菌群组成与癌症风险之间的关联，但这些研究易受混杂因素和反向因果关系的干扰。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法利用与暴露（如特定肠道菌群丰度）相关的遗传变异作为工具变量，为推断暴露与结局（如癌症风险）之间的潜在因果联系提供了新视角，能有效减少上述偏倚。

方法

本研究采用系统范围综述方法，检索了截至2023年12月PubMed、Embase和Web of Science数据库中所有探讨肠道微生物群与癌症风险因果关系的MR研究。研究筛选、数据提取（包括研究设计、人群、微生物暴露定义、遗传工具变量、样本量、效应估计值等）由研究人员独立完成并交叉核对。鉴于各研究遗传工具的异质性，未进行定量Meta分析，而是通过总结表和森林图进行定性合成。研究质量依据STROBE-MR声明进行评估，证据强度则采用改良标准分为稳健、可能、提示性和不足四个等级。

研究选择与特征

最终纳入12项MR原始研究，涉及91种肠道微生物与14种癌症类型的关系。最常研究的癌症包括结直肠癌（4项研究）和乳腺癌（3项研究）。多数研究（11项）采用两样本MR设计，主要分析方法为逆方差加权（Inverse Variance Weighted, IVW），并辅以MR-Egger回归、加权中位数（Weighted Median）和MR-PRESSO等多种敏感性分析以检验多效性和异质性。微生物暴露的遗传工具主要来自MiBioGen联盟等大规模全基因组关联研究（GWAS），癌症结局数据则多源于UK Biobank、FinnGen等大型生物样本库及国际癌症联盟。

主要发现

肠道微生物群与下消化道癌症

对于结直肠癌，证据显示：

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  增加风险： Lachnospiraceae FCS020组（IVW OR 1.30）、Prevotella 7（IVW OR 1.19）和Intestinibacter（IVW OR 1.31）等菌属的遗传预测高丰度与结直肠癌风险增加存在稳健的因果关联。
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  保护作用： Bilophila（IVW OR 0.79）则显示出稳健的保护性关联。
  对于小肠癌，多项微生物类群（如Clostriales vadin BB60组、Peptostreptococcaceae等）的遗传预测丰度与风险降低相关。

肠道微生物群与上消化道癌症

在肝癌研究中，证据较为丰富：

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  增加风险： G. Oscillospira（IVW OR 2.59）和Mollicutes RF9（IVW OR 2.03）等与肝癌风险增加相关。
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  保护作用： F. Ruminococcaceae（IVW OR 0.46）、G. Porphyromonadaceae（校正异常值后IVW OR 0.45）和P. Verrucomicrobia（IVW OR 0.17）等则显示出保护作用。
  对于食管癌和胃癌，也分别识别出如G. Oxalobacter、Ruminococcaceae UCG010（增加食管癌风险）以及G. Howardella（增加胃癌风险）等相关的微生物类群。

肠道微生物群与泌尿系统癌症

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  前列腺癌： O. Rhodospirillales和G. Adlercreutzia显示出稳健的保护性关联。
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  膀胱癌： C. Actinobacteria、F. Bifidobacteriaceae、G. Bifidobacterium和O. Bifidobacteriales可能与风险增加相关。
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  肾癌： 多项微生物类群（如C. Alphaproteobacteria, C. Bacilli增加风险；F. FamilyXI, G. Coprococcus 2等降低风险）显示出关联。

肠道微生物群与其他癌症

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  卵巢癌： 研究识别出G. Family XIII AD3011组、F. Alcaligenaceae（保护作用）以及G. Christensenellaceae、C. Clostridia、O. Clostridiales（风险作用）等多种关联。
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  乳腺癌： G. Sellimonas和G. Adlercreutzia与风险增加相关，而G. Parabacteroides、G. Dorea等则与风险降低相关。
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  子宫内膜癌和肺癌： 也分别发现了与特定微生物类群的潜在因果关联，例如G. Flavonifractor与肺癌风险增加相关，而F. Peptococcaceae等则显示出保护作用。

讨论

本综述综合的MR证据表明，肠道微生物群对癌症风险的影响是复杂且具有癌症类型特异性的。同一微生物在不同癌症中可能扮演截然不同的角色，这挑战了简单将微生物归类为“有益”或“有害”的观点。其潜在机制可能涉及微生物通过调节免疫反应、产生代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）、影响肠道屏障功能以及参与炎症过程等多种途径影响肿瘤发生。例如，双歧杆菌（Bifidobacterium）可能通过产生SCFAs（如丁酸盐）发挥抗炎、维持屏障和诱导癌细胞凋亡的作用；而具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）则可能通过其FadA黏附素激活致癌信号通路并抑制免疫应答。

质量评估与研究局限

纳入研究的质量评估显示，虽然在许多方面报告良好，但在某些关键项目（如对多效性评估的详细报告）上存在差异，提示未来MR研究需要更严格和标准化的报告。本综述的局限性包括研究间存在异质性（遗传工具、分析方法、人群等），无法进行定量合并；MR方法本身依赖于三大核心假设（关联性、独立性、排他性），尤其对于动态变化的微生物暴露，遗传工具能否有效代表其长期影响存在挑战；此外，癌症发展的长潜伏期也可能影响结果解读。

结论与展望

本研究系统评估了当前利用MR方法探索肠道微生物群与癌症风险因果关系的证据，揭示了微生物影响的复杂性和特异性。这些发现为理解“微生物-宿主”相互作用在癌症中的作用提供了新的遗传学视角，并为未来开发基于微生物组的精准癌症预防策略奠定了基础。未来的研究应致力于：开展结合长期微生物组动态监测的多组学纵向研究；深入阐明特定微生物及其代谢物的具体作用机制；探索个体差异、生命早期干预窗口以及基因-环境互作的影响；并在更多样化的人群中进行验证，以推动相关发现向有效的公共卫生干预和个性化医疗策略转化。