基于依托度酸的腙类、噻唑烷酮类和三唑类衍生物对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生物活性研究

本研究通过合成依托度酸（Etodolac）衍生物SGK 206（腙类）、SGK 217（噻唑烷酮类）和SGK 242（三唑类），首次系统评估其对激素敏感型（MCF-7）和三阴性（MDA-MB-231）乳腺癌细胞的抗增殖、促凋亡作用及COX-2/PGE2通路抑制机制。结果显示，衍生物在0-50 μM低浓度下即显著优于母体药物（IC50 0.5-1 mM），其中SGK 206通过上调Bax/Bcl-2比值和PARP切割诱导凋亡，并选择性抑制COX-2表达达90%，为开发新型乳腺癌靶向药物提供重要依据。

　　

1 引言

依托度酸作为选择性COX-2抑制剂（COX-2/COX-1选择性比达1000:1），其抗肿瘤潜力在多种癌症中被探索。本研究以依托度酸为母核，设计合成含腙（SGK 206）、4-噻唑烷酮（SGK 217）和1,2,4-三唑（SGK 242）的衍生物，旨在解决原药需高剂量（>0.5 mM）才能起效的局限。这些杂环结构可通过氢键与EGFR/HER-2等靶点相互作用，增强溶解性和生物活性。

2 材料与方法

采用MTT法检测化合物对MCF-7（ER+/PR+）、MDA-MB-231（三阴性）和L-929成纤维细胞的毒性，通过Annexin V/PI双染和JC-1线粒体膜电位（MMP）检测凋亡。Western blot分析Bax/Bcl-2、PARP切割及COX-2蛋白表达，ELISA定量PGE₂水平。

3 结果与讨论

3.1 抗增殖活性

SGK 206在24 h对MCF-7和MDA-MB-231的IC₅₀分别为37 μM和43 μM，显著低于依托度酸（750 μM）。SGK 217的IC₅₀更低（18 μM），且对正常细胞L-929的毒性仅为癌细胞的一半（SI=4.0）。而SGK 242因广谱毒性被排除后续研究。

3.2 凋亡诱导

50 μM SGK 206使MDA-MB-231凋亡率提升57%，Western blot显示其上调Bax/Bcl-2比值2.3倍，并激活PARP切割。有趣的是，MCF-7因缺失Caspase-3未检测到PARP片段，提示细胞类型依赖性机制。

3.3 COX-2/PGE₂抑制

SGK 206在50 μM时抑制MCF-7和MDA-MB-231的PGE₂分泌达90%，效果优于阳性对照DUP-697（88%）。免疫印迹证实SGK 217可使COX-2蛋白表达降低85%，表明衍生物通过双重机制（凋亡+炎症抑制）发挥作用。

4 结论

依托度酸衍生物以低剂量实现高效抗癌，其中SGK 206（腙类）和SGK 217（噻唑烷酮类）通过调控凋亡蛋白和COX-2/PGE₂通路，展现出成为乳腺癌靶向药物的潜力，尤其对侵袭性三阴性乳腺癌效果显著。未来需进一步探索其体内药效及抗炎协同作用。