TET1通过表观遗传重塑与免疫调控抑制肺腺癌生长的分子机制研究

本研究针对TET1在肺腺癌中功能争议，通过基因编辑与多组学技术揭示其抑癌机制。研究人员发现TET1过表达可抑制H441/H1975细胞增殖、迁移及3D肿瘤球生长，而敲除TET1则加速肿瘤进展。关键发现TET1通过激活TNFα/NF-κB通路增强抗肿瘤免疫，同时调控代谢重编程。该研究为肺腺癌表观遗传治疗提供新靶点，发表于《Epigenetics》具有重要转化价值。

　　

肺腺癌作为死亡率最高的恶性肿瘤之一，其表观遗传调控机制尚未完全阐明。Ten-Eleven Translocation (TET)家族蛋白能催化5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，但TET1在癌症中究竟扮演抑癌基因还是促癌基因的角色，不同研究存在显著矛盾。这种争议严重阻碍了表观遗传疗法在肺癌领域的应用开发。

明尼苏达大学（University of Minnesota）的Abdur Rahim等研究人员选择TP53突变的肺腺癌细胞系H441和H1975，通过CRISPR-Cas9基因编辑构建TET1敲除模型，同时采用分子克隆技术实现TET1过表达。研究团队运用LC-MS/MS定量5hmC水平，结合RNA测序和TMT标记定量蛋白质组学，首次系统揭示了TET1通过双重机制抑制肺腺癌进展：既激活先天免疫应答，又抑制肿瘤代谢重编程。相关成果发表在《Epigenetics》杂志。

关键技术方法包括：1) CRISPR-Cas9介导的TET1基因敲除与质粒转染过表达；2) 同位素稀释LC-MS/MS检测全基因组5mC/5hmC水平；3) RNA-seq转录组分析与TMT定量蛋白质组学；4) 3D肿瘤球模型评估体内外肿瘤生长。

TET1过表达诱导肿瘤抑制表型

LC-MS/MS证实TET1过表达使5hmC水平提升3倍，显著抑制细胞增殖（下降40%）和迁移能力。3D肿瘤球实验显示，过表达组肿瘤体积缩小50%，提示TET1具有剂量依赖性抑癌效应。

免疫通路激活机制

转录组分析发现5300个差异基因，其中MX1、OAS2等抗病毒基因表达上调2-5倍。基因互作网络显示TNF和NF-κB1作为核心节点，调控CXCL10、CCL5等趋化因子表达。蛋白质组学验证了PARP9、SP110等免疫相关蛋白的显著富集。

TET1缺失促进肿瘤进展

敲除TET1使5hmC降低60%，细胞增殖速率提高35%。多组学分析显示EIF3H、G6PD等翻译/代谢相关分子显著上调，而肿瘤抑制因子TUSC3下调。救援实验证实重新导入TET1可逆转促癌表型。

该研究明确TET1通过表观遗传重塑（epigenetic remodeling）和免疫微环境调控发挥抑癌功能：一方面通过TNFα/NF-κB通路激活抗肿瘤免疫，另一方面抑制癌细胞的代谢重编程（metabolic reprogramming）。这一发现不仅解决了领域内长期存在的争议，更为联合表观遗传药物与免疫检查点抑制剂治疗肺腺癌提供了理论依据。特别值得注意的是，研究采用的H441细胞系携带TP53^R158L突变，H1975细胞存在TP53^R273H突变，证明TET1的抑癌作用不受常见p53突变影响，具有重要临床参考价值。