乳腺癌中细胞色素c相关预后基因的鉴定与实验验证：新型分子靶点与个性化治疗策略

本研究通过生物信息学分析结合实验验证，鉴定出CETP、CLEC11A等8个与细胞色素c(Cyt c)相关的乳腺癌(BC)预后基因，构建的风险模型能有效预测患者生存率。研究揭示了这些基因通过细胞因子-受体互作、PI3K-Akt等通路调控肿瘤微环境，并发现CD8+T细胞浸润与低风险组生存优势显著相关。该成果为BC精准诊疗提供了新靶点。

　　

引言

乳腺癌(BC)作为女性最高发的恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。细胞色素c(Cyt c)作为线粒体凋亡关键蛋白，在BC中呈现独特调控模式——既能通过Caspase-9/Apaf-1途径诱导凋亡，又可被LRG1竞争性结合而抑制程序性死亡。这种双重作用机制使其成为BC治疗的潜在靶点，但具体分子网络尚未阐明。

材料与方法

研究整合TCGA-BRCA和GEO数据库的转录组数据，通过差异表达分析筛选5,881个BC相关基因，与781个Cyt c相关基因(CCRGs)取交集获得171个候选基因。采用LASSO回归和Cox比例风险模型最终锁定8个核心预后基因，并构建风险评分公式：风险评分 = CETP×0.508 + CLEC11A×0.110 + CYP2A6×0.0777 + CYP2A7×0.0514 + GZMB×(-0.174) + HGF×0.349 + LDHC×(-0.303) + PLAU×0.098。

结果

预后基因特征

CETP和HGF在正常组织中高表达，而CLEC11A与PLAU在BC组织中显著上调（RT-qPCR验证P<0.01）。单因素Cox显示CLEC11A的HR值达1.8，提示其促癌特性。值得注意的是，GZMB作为CD8⁺T细胞效应分子，与患者生存率呈正相关（相关系数0.55）。

通路调控机制

GSVA分析揭示高风险组(HRG)在"成熟转录本胞质运输"通路的异常激活（P<0.0001）。GSEA显示7个基因富集于"细胞因子-受体互作"通路，其中PLAU通过uPA系统促进基质降解。TF调控网络发现ATF3可同时调控CETP、CYP2A6和PLAU的表达。

免疫微环境特征

低风险组(LRG)呈现"热肿瘤"特征：CD8⁺T细胞（P=0.002）和M1型巨噬细胞浸润增加，而HRG中静息肥大细胞显著积聚（P=0.008）。免疫检查点分析显示HRG高表达CD276（B7-H3），可能介导免疫逃逸。

临床转化价值

药物敏感性测试发现AZD2014等10种药物在风险组间IC₅₀差异显著（P<0.001）。Nomogram模型整合M分期和风险评分后，5年生存预测AUC达0.74。特别值得注意的是，LDHC沉默可导致BC细胞核异常和DNA损伤，提示其作为治疗靶点的潜力。

讨论

CETP通过调节胆固醇代谢影响线粒体膜稳定性，间接调控Cyt c释放。实验证实CLEC11A过表达可降低ROS水平，抑制Cyt c介导的凋亡。而GZMB与穿孔素协同作用，能显著促进Cyt c从线粒体释放（MCF-7细胞验证）。这些发现为BC的靶向-免疫联合治疗提供了新思路。

结论

该研究建立的8基因标志物系统，不仅揭示了Cyt c在BC中的多维度调控网络，更通过风险分层模型为临床预后评估提供了实用工具。未来需在前瞻性队列中验证模型的普适性，并深入探索CYP2A6/CYP2A7代谢轴与线粒体凋亡的交互机制。