N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）在甲状腺肿瘤伴焦虑障碍进展中的双向调控机制研究

这篇研究通过慢性不可预知温和应激（CUMS）联合IHH4细胞异种移植构建了甲状腺肿瘤（TT）伴焦虑障碍（ADs）的动物模型，揭示了N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）尤其是NR2A亚基的双向作用：激动剂d-丝氨酸缓解焦虑但加速TT生长，而拮抗剂MK-801则相反。研究为临床ADs合并TT患者的药物选择提供了重要依据。

　　

Abstract

研究聚焦N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）在甲状腺肿瘤（TT）与焦虑障碍（ADs）共病中的调控作用。通过建立Balb/c小鼠模型，揭示了NMDAR激动剂与拮抗剂对疾病进展的双向影响，为临床治疗策略提供了新视角。

Background

ADs与TT具有高共病率（25.3%-35.3%），且ADs常先于甲状腺疾病发生。前期临床研究发现ADs合并甲状腺结节患者血清中NMDAR及其亚基（NR1、NR2A、NR2B）表达异常，其中NR2A在甲状腺乳头状癌（PTC）组织中显著高表达。

Methods

采用CUMS联合皮下IHH4细胞移植构建ADs-TT模型，分为d-丝氨酸（500 mg/kg/day）、MK-801（0.1 mg/kg/day）和对照组。通过高架十字迷宫测试（EPMT）评估焦虑行为，超声监测肿瘤体积，免疫组化分析NMDAR亚基表达。

Results

1. 模型验证：CUMS+IHH4移植成功诱导稳定焦虑行为（开放臂停留时间减少37.2%）和100%成瘤率。

2. 药物效应：

   • d-丝氨酸组：开放臂时间增加52%（p=0.002），但TT体积较对照组增大2.3倍（p<0.001），甲状腺组织出现结节样变

   • MK-801组：开放臂时间减少28%（p=0.006），TT生长抑制41%（p<0.001）

3. 机制探索：d-丝氨酸使甲状腺NR2A表达升高3.1倍，而MK-801组NR2A降低67%（均p<0.05）。

Conclusions

NR2A亚基是TT进展的关键靶点，其过度激活可能导致：

1. 通过HPT轴影响TSH分泌

2. 引发甲状腺组织免疫炎症反应

3. 表观遗传修饰（如基因甲基化）改变

   研究强调临床需警惕NMDAR调节药物的双向性：改善ADs可能加速TT进展，反之亦然。

创新点

首次建立ADs-TT共病动物模型，揭示NMDAR亚基特异性调控机制。

局限性

1. 观察周期较短（5周）

2. 未阐明NR2A影响TT侵袭性的具体通路

   未来研究可结合单细胞测序和甲基化分析深入探索分子机制。