综述：微生物操纵者：具核梭杆菌调控结直肠癌中的肿瘤免疫微环境

这篇综述系统阐述了具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过调控肿瘤免疫微环境（TiME）促进结直肠癌（CRC）进展的机制，重点解析了其对T淋巴细胞、髓系细胞（MDSCs/TAMs）的免疫抑制功能，并探讨了其在免疫检查点阻断（ICB）治疗中的双刃剑作用。

　　

微生物操纵者：具核梭杆菌与结直肠癌的免疫博弈

ABSTRACT

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）作为口腔常见共生菌，近年被发现是结直肠癌（CRC）的关键促癌菌。其通过重塑肿瘤免疫微环境（TiME）——包括抑制T细胞功能、诱导髓系免疫抑制细胞（MDSCs）募集、调控巨噬细胞极化等机制，推动CRC进展并影响免疫治疗效果。

Impact of F.nucleatum on lymphocytes

具核梭杆菌通过表面蛋白和代谢产物直接抑制T细胞抗肿瘤功能。其黏附素Fap2与T细胞表面抑制性受体TIGIT结合，触发免疫抑制信号；代谢产物短链脂肪酸（SCFA）通过FFAR2受体激活Th17细胞，分泌促炎因子IL-17A/F。有趣的是，在微卫星稳定型（MSS）CRC中，具核梭杆菌与CD3⁺ T细胞浸润呈正相关，而在微卫星不稳定型（MSI-H）CRC中则呈负相关，这种差异提示菌群-免疫互作具有肿瘤分子亚型特异性。

Alteration of F.nucleatum on myeloid cells

在髓系免疫调控方面，具核梭杆菌展现多面手特性：

• 通过TLR4/NF-κB通路诱导S100A9表达，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化

• 分泌自诱导剂AI-2通过TNFSF9/IL-1β通路驱动M1型巨噬细胞活化

• 刺激中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），促进CRC转移

• 通过GM-CSF依赖途径招募髓系抑制细胞（MDSCs），建立免疫抑制微环境

The dual role in ICB therapy

具核梭杆菌对免疫检查点阻断（ICB）疗效的影响呈现矛盾现象：

• 负面作用：代谢产物琥珀酸通过SUCNR1/HIF-1α轴抑制CD8⁺ T细胞浸润，导致PD-1抗体耐药

• 正面作用：通过STING通路上调PD-L1表达，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，增强PD-L1阻断疗效

  这种双重性可能与肿瘤分期、MSI状态及联合用药策略密切相关。

分子病理流行病学（MPE）视角

高纤维饮食可降低具核梭杆菌阳性CRC风险，提示饮食-菌群-免疫三方互作。MPE研究框架为解析环境因素（如吸烟、肥胖）如何通过调控具核梭杆菌影响TiME提供了新思路。

Conclusion and future perspectives

当前研究存在三大挑战：

1. 菌株异质性：不同具核梭杆菌亚种可能具有迥异的免疫调节特性

2. 时空动态性：其对TiME的影响可能随肿瘤进展阶段而演变

3. 治疗转化：基于噬菌体的精准抗菌策略与纳米载药系统展现临床潜力

   未来需结合单细胞测序、空间转录组等技术，绘制具核梭杆菌-TiME互作的全景图谱。