RNF43密码子659突变与伴随基因组特征在结直肠癌中的良好预后分析：基于cBioPortal数据库的深度解析

这篇研究通过cBioPortal数据库大样本分析，揭示了RNF43密码子659突变（p.G659Vfs41/p.G659Sfs87）作为结直肠癌（CRC）特殊亚型的临床意义。研究发现该突变与微卫星高度不稳定（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）显著共现，且与非经典BRAF V600E突变（Non-class 1 BRAF-mutated）组合时预后最佳（OS达100%）。通过多组学分析验证了PI3K-Akt信号通路、MicroRNAs通路等核心机制，为CRC精准预后分层提供了新型分子标志物组合。

　　

背景

结直肠癌（CRC）的高度异质性导致患者生存差异显著。近年研究发现，E3泛素连接酶RNF43作为Wnt/β-catenin通路负调控因子，其突变状态与抗BRAF/EGFR联合疗法疗效相关，但关于RNF43突变亚型与共突变特征对预后的影响尚不明确。本研究通过整合cBioPortal中11个数据集（4,028例患者），重点解析了RNF43密码子659突变的临床意义。

方法

采用1021基因panel（中国Geneplus设计）过滤突变数据，通过Cox回归筛选预后标志物。验证队列纳入北京医院339例IV期CRC患者。重点分析RNF43 p.G659Vfs41/p.G659Sfs87突变与BRAF V600E（Class 1）、MSI状态的交互作用，并通过KEGG/GO富集揭示核心通路。

结果

突变特征：

• RNF43密码子659突变占全部突变的39.3%（118/282），多见于右半结肠（59.32% vs 左半11.02%，P<0.0001）

• 该亚型显著富集MSI-H（78.81%）和TMB-H（93.22%），与ARID1A、CIC等基因共突变频率升高

预后价值：

• 多因素Cox显示MSI-H是良好预后标志（HR=3，P=0.004），而Class 1 BRAF V600E提示不良预后（HR=0.3，P<0.001）

• G1亚组（RNF43密码子659突变+Non-class 1 BRAF+MSI-H）的5年OS达100%，显著优于G3亚组（RNF43非659突变+Class 1 BRAF+MSS）（P=0.0022）

机制解析：

• KEGG富集显示G1亚组显著激活PI3K-Akt通路和MicroRNAs通路

• DNA损伤修复相关基因（如WRN、B2M）在G1组突变频率较野生型高3-5倍

讨论

该研究首次提出RNF43密码子659突变是CRC的特殊分子亚型，其通过双重机制影响预后：

1. 免疫调节：与MSI-H/TMB-H的强关联提示该亚型可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感

2. 通路协同：与非经典BRAF突变组合时，可能通过抑制MAPK通路过度激活维持基因组稳定性

结论

RNF43密码子659突变联合Non-class 1 BRAF与MSI-H可作为CRC"超优预后"的三联标志物，其机制涉及PI3K-Akt通路激活和DNA修复增强。该发现为CRC精准治疗分层提供了新策略，尤其对晚期患者疗效预测具有临床转化价值。