新型microRNA seq-14465_x69通过靶向角质形成细胞TGF-β/SMADs通路促进无瘢痕伤口愈合

为解决皮肤创伤后瘢痕形成的临床难题，中国医科大学的研究团队聚焦胎儿无瘢痕愈合机制，发现新型microRNA seq-14465_x69通过抑制TGF-β/SMADs通路减少胶原沉积、促进成纤维细胞迁移，显著加速小鼠全层皮肤缺损模型的伤口闭合。该研究为抗纤维化伤口管理提供了潜在治疗靶点，发表于《Cellular Signalling》。

　　

皮肤作为人体最大的器官，其创伤修复常伴随瘢痕形成这一困扰医学界的难题。有趣的是，妊娠中期（22-23周）的胎儿皮肤具有完美的无瘢痕愈合能力，但这一神奇能力在妊娠晚期（33-36周）会神秘消失。这种从再生性修复向纤维化修复的转变，成为科学家们探索完美伤口愈合的"罗塞塔石碑"。

中国医科大学干细胞与再生医学系的研究人员从这一自然现象入手，通过对不同孕期胎儿皮肤角质形成细胞(hKCs)进行microRNA测序(miRNA-seq)，发现了一个名为seq-14465_x69的新型microRNA。这个在妊娠中期高表达的小分子，可能是打开无瘢痕愈合之门的钥匙。

研究人员采用多组学联合作战策略：首先从6例流产胎儿腿部皮肤分离原代hKCs建立妊娠中期和晚期两组样本；通过miRNA-seq和生物信息学预测锁定seq-14465_x69靶点；采用双荧光素酶报告基因验证其与TGF-β2、TGF-βR2和SMAD3的调控关系；构建HaCaT细胞过表达模型和C57BL/6小鼠全层皮肤缺损模型；通过Transwell共培养、Masson染色等技术系统评估其对细胞行为和组织再生的影响。

3.1. Seq-14465_x69加速皮肤伤口愈合并减轻瘢痕形成

研究发现seq-14465_x69在妊娠中期hKCs中的表达量是晚期的4倍。将其转染至HaCaT细胞后，小鼠伤口愈合时间缩短，28天时可见更完整的皮肤附属器再生，胶原排列更规则有序。

3.2. Seq-14465_x69调控细胞增殖和迁移

功能实验揭示矛盾现象：seq-14465_x69促进HaCaT细胞增殖但抑制其迁移，却能通过旁分泌作用显著增强共培养的成纤维细胞(hFBs)迁移能力。抑制实验反向验证了这一特异性调控。

3.3. 解析seq-14465_x69的靶基因

生物信息学预测结合双荧光素酶报告实验证实，seq-14465_x69通过"种子序列"GGAAGTGATGACTGAACTCTGACC靶向抑制TGF-β/SMADs通路关键分子TGF-β2、TGF-βR2和SMAD3的翻译。添加重组蛋白可逆转这种抑制效应。

3.4. Seq-14465_x69通过TGF-β/SMAD介导的胶原重塑和抗炎作用减轻瘢痕

分子水平上，seq-14465_x69上调透明质酸合成酶3(HAS3)和III型胶原(COL-III)，下调I型胶原(COL-I)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)。伤口组织中促炎因子IL-1β和IL-6表达降低，呈现更接近胎儿皮肤的ECM组成特征。

这项研究首次揭示seq-14465_x69作为妊娠中期hKCs的特征性miRNA，通过"上皮-间质对话"调控创伤微环境：一方面抑制TGF-β/SMADs通路减轻纤维化，另一方面促进hFBs迁移加速伤口收缩。这种双重调控机制为开发模拟胎儿愈合过程的治疗策略提供了新思路。

值得注意的是，与常规抗纤维化治疗不同，seq-14465_x69在抑制胶原沉积的同时不延缓伤口闭合，这种"既快又好"的特性使其具有独特临床价值。未来研究可探索将该miRNA与新兴的水凝胶递送系统或外泌体技术结合，开发下一代智能创伤敷料。中国医科大学团队这项发表在《Cellular Signalling》的成果，为实现人类长久以来的"无痕愈合"梦想迈出了关键一步。