光触发工程化微生物实现胃癌双重表观遗传免疫调控

本研究创新性地构建了光触发工程化微生物AM@Ec，通过808 nm近红外激光控释DNMT1抑制剂AZA和Mo1.33C iMXene纳米片，实现CT/光热多模态成像引导下的表观遗传调控（DNA甲基化抑制）与光热疗法（PTT）协同治疗。该体系利用大肠杆菌（E. coli）靶向肿瘤微环境（TME），显著增强免疫原性细胞死亡（ICD）和树突状细胞（DC）成熟，为实体瘤表观免疫治疗提供了新型"诊疗一体化"平台。

　　

亮点

• 首创光控工程菌AM@Ec实现时空精准表观遗传-光热协同治疗

• Mo_1.33C iMXene兼具CT造影、近红外光热转换和药物递送三重功能

• 表观遗传重编程显著降低肿瘤甲基化水平并激活免疫通路

材料合成与表征

通过HF蚀刻和TBAOH剥离处理，从(Mo_2/3Sc_1/3)₂AlC前体制备出单层Mo_1.33C iMXene纳米片（图2a）。SEM/TEM显示该材料具有典型的二维结构（图2b,c），元素图谱证实Sc和Al的完全去除。Mo_1.33C的X射线衰减特性使其成为卓越的CT造影剂，而808 nm激光照射下可达52.3%的光热转换效率，为"诊疗一体化"提供了物质基础。

结论

我们开发的AM@Ec工程菌系统实现了近红外激光控制的表观遗传-光热协同治疗。该体系整合了临床批准的DNMT1抑制剂（AZA）、具有多模态成像功能的Mo₃₃C iMXene以及非致病性大肠杆菌载体。实验证明，该平台不仅能通过DNA去甲基化重塑肿瘤表观基因组，还能通过光热效应诱导免疫原性死亡，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为实体瘤治疗开辟了新途径。

讨论

表观遗传调控是可逆的动态过程（无需改变DNA序列），其失调会同时影响肿瘤生物学行为和免疫微环境。本研究首次证实，DNMT1抑制剂与PTT联用可协同激活STING等免疫通路，促进DC细胞成熟和细胞毒性T细胞浸润。表观基因组与转录组联合分析显示，AM@Ec处理显著下调了MFC细胞中DNA甲基转移酶（DNMT3A/3B）的表达，同时上调了干扰素-γ相关基因，这种"表观免疫"调控机制为胃癌治疗提供了新范式。