年轻成年Goto-Kakizaki大鼠肝脏糖原分解的调控缺陷及其对2型糖尿病高血糖的贡献机制

本研究聚焦非肥胖型2型糖尿病(T2DM)模型Goto-Kakizaki(GK)大鼠，通过对比肾上腺素、异丙肾上腺素等糖原分解剂刺激下的肝脏糖原代谢反应，首次揭示GK大鼠肝脏cAMP信号通路（特别是磷酸二酯酶介导的cAMP降解增强）的异常调控模式，为理解胰岛素抵抗状态下肝糖代谢紊乱提供了新视角。

　　

Highlight

年轻成年GK大鼠的肝脏糖原分解研究揭示：尽管存在显著高血糖和胰岛素抵抗，其肝脏糖原含量反而高于对照组。肾上腺素(10-40 μM)、去氧肾上腺素(2-6 μM)和胰高血糖素(1 nM)刺激下的糖原分解程度与对照组相当，但异丙肾上腺素(10-40 μM)诱导的肝糖生成增强作用显著减弱。

Materials

胰高血糖素(Glucagen^?)购自诺和诺德，环磷酸腺苷(cAMP)、双丁酰-cAMP等试剂来自Sigma公司。所有实验动物均通过查尔斯河实验室获取，实验方案经隆德里纳州立大学伦理委员会批准(CEUA/UEL注册号062.2021/019.2023)。

Results

GK大鼠表现出典型T2DM特征：空腹高血糖、葡萄糖耐量受损(图2A-B)及胰岛素敏感性降低(图2C-D)。值得注意的是，其肝脏糖原浓度显著高于对照组，但胫骨长度较短。在7-9 μM cAMP刺激时，GK肝脏才出现与对照组相当的糖原分解增强，而3-5 μM cAMP则完全无效。但使用磷酸二酯酶抗性类似物双丁酰-cAMP(3 μM)时，GK肝脏反而呈现更强的分解反应。

Discussion

本研究发现GK肝脏对β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素的反应缺陷，提示cAMP-PKA信号通路可能存在调控异常。双丁酰-cAMP的实验结果暗示磷酸二酯酶活性增强可能是潜在机制，但尚需直接证据。这些发现表明，年轻GK大鼠的高血糖并非源于肝脏糖原分解过度活跃，而cAMP信号衰减可能是该模型特有的代谢特征。

Conclusion

肝脏糖原分解不参与年轻成年GK大鼠高血糖的发生，但cAMP介导的细胞内信号传导在该模型中呈现显著减弱现象，这为理解非肥胖型T2DM的肝糖代谢调控提供了新的实验依据。