心血管-肾脏-代谢健康与遗传易感性对痴呆风险的协同作用：一项前瞻性队列研究

本研究针对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征与痴呆风险的关联机制展开前瞻性队列分析。研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）33万余人数据，通过Cox比例风险模型和线性回归，首次揭示CKM综合征晚期阶段（3-4期）使痴呆风险倍增（HR=2.06），且遗传风险（PRS和APOE ε4）可显著强化该关联。该成果为多系统协同干预痴呆提供了新依据，发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为威胁公共健康的重大挑战。据预测，到2050年全球痴呆患者将达1.5亿，造成1.158亿伤残调整寿命年损失。尽管《柳叶刀》委员会已识别出听力受损、抑郁等风险因素，但心血管、代谢和肾脏系统的交互作用对痴呆的影响机制仍不明确。更关键的是，这些系统性疾病常协同发生，美国心脏协会（AHA）最新提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，为理解多系统共病与痴呆的关系提供了新视角。

中山大学孙逸仙纪念医院心血管内科的研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）33万余人的长期随访数据，首次系统评估了CKM综合征各阶段与痴呆风险的剂量-反应关系，并创新性地整合多基因风险评分（PRS）和载脂蛋白E（APOE）ε4状态分析遗传修饰效应。这项发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究揭示：CKM健康恶化会独立增加痴呆风险，而遗传易感性可显著放大这种关联。

研究团队主要采用三大关键技术：1）基于UK Biobank的前瞻性队列设计，平均随访12.8年；2）采用AHA PREVENT模型评估10年心血管疾病风险，定义CKM分期；3）整合25个非APOE SNPs构建痴呆PRS，并结合APOE ε4状态进行多维度遗传分析。

3.1 基线特征分析

研究纳入331,731名基线无痴呆的参与者（平均56.5岁），按CKM分期显示：随分期进展，男性比例、吸烟率等风险因素显著递增，APOE ε4携带者比例从28.23%（0期）升至29.13%（3-4期）。

3.2 CKM健康与痴呆风险

随访期间共发现4,413例痴呆。调整混杂因素后，相较于0期，1-2期风险增加19-26%，而3-4期风险翻倍（HR=2.06）。值得注意的是，这种梯度关系在血管性痴呆（VaD）中更为突出。

3.3 遗传风险修饰效应

研究发现显著交互作用：CKM分期与PRS（P<0.01）、APOE ε4（P<0.01）均存在协同效应。最具警示性的发现是，同时具备高PRS、APOE ε4携带和CKM 3-4期的个体，痴呆风险达参照组的6.63倍（95%CI 5.16-8.52）。

3.5 认知功能评估

晚期CKM患者在执行功能测试（如连线测验B/TMTB）表现更差，反应时间延长1.53秒（P<0.001），提示早期认知衰退迹象。

这项研究通过大样本、长周期随访和多重敏感性分析（包括竞争风险模型和E值评估），证实CKM健康恶化与痴呆风险存在明确因果关联。其临床意义在于：首先，即使未进展至心血管疾病阶段（1-2期），代谢异常已可增加20%以上痴呆风险；其次，遗传风险评估可精准识别高危人群，如APOE ε4携带者需更严格管控CKM危险因素。

研究同时提出创新性机制假说：CKM综合征可能通过动脉粥样硬化相关的脑低灌注、Aβ清除障碍等通路促进神经退行性变。但局限性在于UK Biobank人群以欧洲裔为主，且亚临床CVD（3期）主要通过风险预测模型界定。未来需在不同族裔中验证，并探索特定生物标志物在CKM-痴呆关联中的中介作用。

该成果为痴呆防控提供了新思路——通过整合多系统健康管理和遗传风险评估，有望突破当前单一靶点干预的局限。正如作者团队强调，在遗传风险不可改变的情况下，积极干预CKM综合征（尤其预防心血管事件）可能是降低痴呆负担的可行策略。