1,2,4-三唑自由基的取代与金属配位调控：结构特性优化及抗癌药物开发新策略

本文聚焦1,2,4-三唑自由基衍生物的结构调控与抗癌活性研究，通过取代基修饰和金属配位策略，设计合成16种喹唑啉衍生物（4a-p）。实验证实化合物4a和4f对HepG2肝癌细胞（IC50=2.4±1.4/13.4±5.2 μM）及A549肺癌细胞（4a IC50=4.9±0.9 μM）具有显著活性。ADMET分析符合Lipinski五规则，分子对接与动力学模拟显示其能稳定结合EGFR/VEGFR-2靶点（RMSD<2 ?），为靶向抗癌药物开发提供新思路。

　　

Highlight

本研究通过系统修饰喹唑啉C-4位点（包括芳香胺、苄胺、脂肪胺及芳香羟基），构建了16种新型衍生物。关键化合物4a和4f展现出对HepG2肝癌细胞的强效抑制（IC₅₀低至2.4 μM），且对正常细胞L929毒性较低。

Chemistry

所有合成化合物经FT-IR、¹H/¹³C NMR及质谱确证结构，采用MTT法评估抗增殖活性。

Results and discussion

• 4a的3-氯-4-氟苯胺基团通过疏水作用增强与EGFR^T790M突变体结合

• 分子动力学显示配体-靶标复合物在溶剂体系中稳定（RMSF波动<2 ?）

• 羟基修饰衍生物4f通过氢键网络强化VEGFR-2结合选择性

Conclusions

该系列化合物通过精准结构调控，实现了对激酶靶点的选择性抑制，其中4a和4f具备成为靶向抗癌候选药物的潜力。