喹唑啉衍生物的设计合成及抗肝癌活性研究：靶向EGFR/VEGFR-2的分子机制与动力学分析

【编辑推荐】本研究通过合成16种喹唑啉衍生物（4a-p），发现化合物4a和4f对HepG2肝癌细胞（IC50分别为2.4±1.4和13.4±5.2 μM）及A549肺癌细胞具有显著选择性抑制作用。ADMET分析符合Lipinski五规则，分子对接（Docking）与动力学模拟（RMSD<2 ?）证实其稳定结合EGFR/VEGFR-2靶点，为开发新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）提供候选分子。

　　

Highlight

本研究通过相对简单的合成路线，重点探索了C-4位含芳香胺、苄胺、脂肪胺及芳香羟基等不同取代基的喹唑啉衍生物，旨在为开发高活性、高选择性的抗癌药物提供新思路。

Chemistry

所有试剂购自Merck、Sigma Aldrich及Smart Lab Indonesia。反应进程通过硅胶薄层色谱（TLC）监测，核磁共振谱（¹H-NMR 500 MHz, ¹³C-NMR 125 MHz）使用Agilent DD2谱仪测定，傅里叶变换红外光谱（FT-IR）由Bruker VERTEX70采集，高分辨质谱（HRMS）采用电喷雾电离-飞行时间（ESI-TOF）技术完成。

Results and discussion

化合物4a和4f在MTT实验中展现出对HepG2细胞的优异抑制活性（IC₅₀低至2.4 μM），且对正常细胞L929毒性较低。分子对接显示二者稳定结合于EGFR和VEGFR-2的ATP结合口袋，分子动力学模拟（RMSD<2 ?）进一步验证其与铰链区及疏水域氨基酸残基的稳定相互作用。

Conclusions

16种喹唑啉衍生物中，4a和4f凭借对肝癌细胞的高选择性、良好的类药性（符合Lipinski规则）及靶点结合稳定性，成为极具潜力的抗癌候选化合物。