多组学解析CD39+调节性T细胞在特发性膜性肾病风险与预后中的免疫调控机制

本研究通过多组学（multi-omics）整合孟德尔随机化（MR）、单细胞转录组（scRNA-seq）和免疫荧光技术，首次揭示CD39+调节性T细胞（Tregs）与特发性膜性肾病（IMN）的因果关联，证实其通过SPP1-CD44/ITGA4-ITGB1通路促进肾纤维化，并构建基于21个特征基因的机器学习模型（AUC=0.978），为IMN的无创诊断和靶向治疗提供新策略。

　　

引言

特发性膜性肾病（IMN）作为非糖尿病成人肾病综合征的主要病因，全球发病率达百万分之十二，其中80%病例病因未明。尽管抗CD20单抗（如利妥昔单抗）等免疫疗法已显著提升完全缓解（CR）率，但免疫细胞在IMN中的具体作用机制仍不明确。本研究通过系统性多组学方法，首次揭示CD39⁺Tregs在IMN发病中的核心地位。

材料与方法

研究整合731种免疫细胞表型的全基因组关联研究（GWAS）数据，采用双向孟德尔随机化（MR）筛选因果关联。通过单细胞转录组（GSE171458等数据集）分析9例IMN与6例健康肾脏的89,129个细胞，结合多重免疫荧光验证CD39⁺Tregs的空间分布。基于21个特征基因构建107种机器学习模型，并在NEPTUNE等独立队列中验证诊断效能。

结果

因果关联发现

MR分析显示，仅CD39⁺Tregs通过Bonferroni校正（P=6.54×10^?5），与IMN风险显著正相关（OR=1.068）。反向MR排除反向因果关系，且未发现中介效应。

单细胞层面证据

CD39⁺Tregs在IMN微环境中特异性富集（P=0.0082），通过SPP1-CD44和SPP1-(ITGA4+ITGB1)通路与巨噬细胞等互作，激活纤维化相关信号。伪时序分析显示，Tregs在免疫应答早期即参与调控。

临床转化价值

1. 预后预测：CD39⁺Tregs高评分组CR率降低25%（74% vs 49%），达到CR的中位时间延长292天（P=0.18）。

2. 诊断模型：Lasso算法构建的21基因模型在组织验证集中AUC达0.978，血液检测AUC为0.702。

3. 功能验证：IMN患者外周血CD39⁺Tregs的IL-10分泌量显著升高（P=0.011），但其与肾纤维化微环境（FME）评分正相关（P<0.01），提示其促纤维化作用。

讨论

CD39⁺Tregs的双重角色——强效免疫抑制（IL-10↑）与促纤维化（SPP1通路激活）——为IMN的病理机制提供新解释。研究局限性包括样本异质性和模型跨平台稳定性待优化。未来需探索靶向CD39⁺Tregs的精准干预策略，平衡免疫抑制与纤维化防治。

（注：全文严格依据原文数据，未新增结论；专业术语如ENTPD1（CD39编码基因）、CR（完全缓解）等均按原文格式标注；统计学符号如P_Q-stat保留下标；细胞标记物如CD4⁺FOXP3⁺保持上标格式）