EPS8L2-YBX1-G3BP2轴通过激活MAPK信号通路驱动结直肠癌进展的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)高死亡率与分子机制不清的临床难题，揭示了EPS8L2通过促进YBX1磷酸化核转位激活G3BP2转录，进而驱动MAPK信号通路的新机制。研究人员通过多组学分析、类器官模型和基因敲除动物实验，证实该轴可作为CRC治疗的新靶点，为改善患者预后提供理论依据。

　　

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，尽管早期筛查提高了生存率，但约25%患者初诊即为晚期，且半数早期患者最终进展为转移性结直肠癌。面对这一严峻挑战，郑州大学第一附属医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表重要成果，揭示了受体酪氨酸激酶(RTK)相关基因EPS8L2在结直肠癌中的致癌机制。

研究人员通过整合TCGA和GEO数据库的665个差异表达基因，锁定RTK信号通路关键分子EPS8L2。临床样本分析显示，EPS8L2在CRC组织中显著高表达，且与肿瘤分级、淋巴结转移和不良预后正相关。为阐明其机制，团队运用RNA测序、CUT&Tag染色质分析、患者来源类器官培养和AOM/DSS诱导的小鼠结直肠癌模型等多学科技术，构建了从分子到整体的研究体系。

EPS8L2促进CRC细胞增殖和迁移

通过构建稳定敲低和过表达细胞系，研究发现EPS8L2显著增强HCT116和SW480细胞的增殖、迁移能力及EMT标志物(MMP2/9)表达。动物实验证实，EPS8L2敲低使裸鼠移植瘤体积减少60%，肝转移结节数下降75%；而过表达则产生相反效应。患者来源类器官实验进一步验证了EPS8L2对肿瘤生长的促进作用。

MAPK信号通路激活机制

RNA测序发现EPS8L2调控1430个差异基因，显著富集于MAPK通路。免疫共沉淀质谱(IP-MS)鉴定出转录因子YBX1为关键互作蛋白。机制研究表明：EPS8L2通过增强YBX1与激酶p-S6K1的相互作用，促进YBX1第102位点磷酸化，驱动其核转位。CUT&Tag技术揭示核YBX1直接结合G3BP2启动子区(-400~-600bp)，激活这个RAS-GTP酶激活蛋白家族成员的转录。

G3BP2依赖性肿瘤发生

挽救实验证实G3BP2敲除可逆转EPS8L2过表达诱导的MAPK通路激活(p-MEK/p-ERK)和肿瘤生长。在AOM/DSS诱导的Eps8l2^-/-小鼠中，结肠肿瘤数量减少50%，病理分级降低，且G3bp2和Ki67表达显著下调，证实了EPS8L2-YBX1-G3BP2轴的体内功能。

这项研究首次阐明EPS8L2通过"激酶支架"作用促进YBX1磷酸化，进而调控G3BP2-MAPK信号轴的分子机制。不仅为结直肠癌的分子分型提供了新标志物，更为开发针对该通路的靶向药物奠定了理论基础。特别是发现YBX1磷酸化状态与其转录活性的直接关联，为理解肿瘤中转录因子调控提供了新视角。研究采用的类器官模型与基因编辑动物实验的相互验证策略，增强了结论的临床转化价值。