综述：蛋白质精氨酸甲基转移酶5作为实体瘤新型治疗靶点

这篇综述系统阐述了蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在多种实体瘤（如肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等）中的关键作用，重点分析了其通过表观遗传调控（如组蛋白对称二甲基化）、RNA剪接调控及肿瘤免疫微环境重塑（如PD-1/PD-L1轴调控）促进肿瘤发生发展的机制，并总结了当前PRMT5抑制剂（如GSK3326595、EPZ015666）的临床研究进展与联合治疗策略。

　　

蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在实体瘤中的多维调控机制

引言

PRMT5作为II型甲基转移酶，催化组蛋白和非组蛋白精氨酸残基的对称二甲基化，参与DNA修复、细胞周期、代谢重编程等关键过程。其在肺癌、乳腺癌等实体瘤中过表达，与肿瘤分期、转移及不良预后显著相关。

PRMT5在肺癌中的双重角色

PRMT5通过激活Akt/STAT3信号通路促进肺癌增殖，并通过抑制miR-99上调EGFR3表达驱动转移。值得注意的是，PRMT5缺失会诱导终末分化CD8⁺ T细胞（Klg1⁺）发育，削弱抗肿瘤免疫；而PRMT5抑制剂联合PD-L1阻断剂可显著增强T细胞浸润。

胶质母细胞瘤的代谢干预靶点

在MTAP缺失的胶质母细胞瘤（GBM）中，PRMT5通过稳定RNF168和SMURF2加剧DNA损伤。抑制PRMT5能逆转整合素β3介导的糖酵解代谢偏移，并与MEK抑制剂曲美替尼协同抑制神经球生长。

乳腺癌治疗的突破方向

PRMT5通过甲基化KLF5（R57位点）阻断其泛素化降解，维持肿瘤干细胞特性。此外，PRMT5-ALKBH5轴通过去除BRCA1 mRNA的m⁶A修饰导致化疗耐药，而抑制剂他达拉非可逆转这一过程。

结直肠癌的表观遗传协同

PRMT5与EZH2共同沉默CDKN2B启动子区域的H3K27me3和H4R3me2s修饰，促进细胞周期进展。靶向PRMT5可上调肿瘤浸润B细胞的IL12α分泌，激活抗肿瘤T细胞应答。

免疫治疗的新策略

在黑色素瘤中，PRMT5通过甲基化IFI16抑制cGAS/STING通路和MHC I抗原呈递。GSK3326595处理可恢复干扰素信号，增强免疫检查点疗法疗效。

临床转化挑战与前景

当前PRMT5抑制剂（如MRTX1719、JNJ-64619178）在MTAP缺失肿瘤中显示选择性疗效。多组学研究发现PRMT5与PRMT1存在功能拮抗，提示联合抑制策略可能克服耐药。

结论

PRMT5作为表观遗传调控的核心节点，其抑制剂在实体瘤治疗中展现出广阔前景，但需进一步明确生物标志物和优化联合治疗方案。