热浪通过促进血小板激活增加缺血性脑卒中风险：P38/AKT/HSF1信号通路的机制研究

本研究针对全球变暖背景下热浪加剧缺血性脑卒中风险的公共卫生问题，通过临床队列（n=1830）与动物实验，首次揭示热浪通过激活P38/AKT/HSF1信号通路促进血小板聚集（ADP诱导聚集率提升2.03%，P=0.02），加速血栓形成。发现HSF1特异性抑制剂DTHIB具有抗血小板作用，为极端气候相关脑血管病防治提供新靶点。

　　

随着全球变暖加剧，热浪天气频率显著增加，流行病学数据显示气温每升高1℃可使心脑血管疾病死亡率上升2.1%。缺血性脑卒中作为中国居民首位致死致残病因，其发生与血小板异常激活密切相关，但热浪如何通过分子机制影响血小板功能尚属空白。天津医科大学第二医院神经内科团队在《Economics》发表的研究，首次揭示了热浪通过P38/AKT/HSF1信号通路激活血小板、促进血栓形成的完整机制。

研究人员整合临床队列分析与动物实验双重证据链。临床部分纳入2018-2020年天津四家卒中中心的1830例急性缺血性脑卒中患者，对比热浪期与非热浪期ADP诱导的血小板聚集率差异；动物实验采用39±1℃/8h的间歇性热暴露模拟热浪，通过光透射聚集法、血栓弹力图、尾出血时间等评估血小板功能，并结合Western Blot分析信号通路蛋白表达。

研究结果显示：在临床层面，热浪期患者ADP诱导的血小板聚集率显著高于非热浪期（37.07% vs 35.04%，P=0.02），社区高危人群血浆可溶性P-选择素（sP-selectin）水平在热季升高62.4%（P<0.001）。动物实验中，热暴露组血小板对ADP（42.19% vs 31.01%）、凝血酶（71.37% vs 48.87%）和胶原（62.65% vs 30.73%）的敏感性均显著提升（P<0.05），同时伴随血栓体积增大（FeCl₃诱导模型）和尾出血时间缩短（P<0.01）。

机制研究发现：热应激诱导血小板HSF1（热休克转录因子1）Ser326位点磷酸化，时间序列显示P38和AKT磷酸化早于HSF1，提示其上游调控作用。值得注意的是，HSF1特异性抑制剂DTHIB可浓度依赖性地抑制血小板聚集（20μM时抑制率达41.3%）和铺展面积（减少23.8μm²），同时下调p-P38/p-AKT/p-HSF1蛋白表达。与巨核细胞系Meg01不同，血小板中未检测到HSF1三聚体形成，提示其可能通过非转录途径发挥作用。

该研究创新性地构建了"环境温度-血小板激活-脑卒中风险"的因果链条，发现P38/AKT/HSF1轴是热浪致栓的关键分子开关。在实践层面，建议热浪预警期间对高危人群加强抗血小板治疗监测，HSF1抑制剂或可作为气候敏感型卒中的潜在干预手段。研究局限性在于个体热暴露量评估不够精确，未来需结合可穿戴设备获取实时数据。这项成果为理解气候变化对脑血管健康的影响提供了重要的分子流行病学证据，也为开发靶向治疗策略奠定了理论基础。