KNOP1与NMNAT1互作通过FoxO1/GPX4通路调控铁死亡抑制乳腺癌进展的机制研究

本研究揭示了KNOP1通过与NMNAT1互作维持NAD+稳态，抑制FoxO1磷酸化并促进其核滞留，从而激活GPX4转录以阻断铁死亡（ferroptosis）的分子机制。通过体内外实验证实，靶向KNOP1/NMNAT1-NAD+-FoxO1轴可显著抑制乳腺癌（BRCA）细胞增殖和肿瘤生长，为基于铁死亡调控的新型治疗策略提供理论依据。

　　

亮点

KNOP1在乳腺癌组织中高表达且与不良预后相关

KNOP1敲除通过促进铁死亡抑制肿瘤生长

KNOP1与NMNAT1互作维持细胞内NAD⁺稳态

NAD⁺依赖性FoxO1核滞留驱动GPX4转录

靶向KNOP1/NMNAT1复合物可激活铁死亡通路

讨论

乳腺癌（BRCA）作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗耐药性仍是临床重大挑战。KNOP1（又称C16orf88）在肝细胞癌中已证实与患者不良预后相关，本研究首次揭示其在BRCA中通过调控铁死亡（ferroptosis）促进肿瘤进展的分子机制。

结论

本研究阐明KNOP1通过与NMNAT1形成功能复合物，经由NAD⁺/FoxO1/GPX4信号轴抑制铁死亡（ferroptosis）的级联反应（如图8所示）。该发现不仅拓展了对BRCA中铁死亡调控机制的认识，更为靶向NAD⁺代谢的抗癌策略提供了新思路。