综述：谷氨酰胺代谢重编程对银屑病免疫炎症微环境的调控作用

这篇综述系统阐述了谷氨酰胺代谢（Glutamine metabolism）通过能量代谢重编程、促炎因子分泌失调和角质形成细胞（KCs）异常增殖三条通路驱动银屑病（Psoriasis）的分子机制，提出靶向GLS1/ASCT2/LAT1等关键酶及mTOR-NF-κB-STAT3信号轴的"代谢检查点-免疫微环境"动态干预策略，为传统生物制剂（Biologics）疗效不佳的难治性患者提供了代谢稳态精准治疗新思路。

　　

谷氨酰胺：转运、分解代谢与能量代谢

作为细胞基础代谢底物，谷氨酰胺通过SLC1A5/SLC38A1/SLC38A2等膜蛋白转运至胞质后，经谷氨酰胺酶（GLS1）催化为谷氨酸，进而通过三羧酸循环（TCA）生成α-酮戊二酸（α-KG）为角质形成细胞（KCs）异常增殖提供ATP能量。代谢中间体不仅作为核苷酸、膜磷脂合成的碳骨架，更通过维持NADPH/GSH平衡缓解氧化应激，形成银屑病特征性"瓦氏效应"代谢模式。

免疫细胞与谷氨酰胺代谢的交互作用

在银屑病皮损中，谷氨酰胺代谢通过双重机制加剧免疫失衡：一方面促进Th1/Th17细胞极化并抑制Treg细胞分化，导致IL-17A/IL-22等促炎因子暴发；另一方面通过SLC7A5/LAT1转运体激活中性粒细胞和树突状细胞的炎症小体（NLRP3）。实验证明，抑制GLS1可使皮损中Th17比例从32.7%降至14.9%，同时使Treg细胞比例提升2.3倍。

角质形成细胞的代谢劫持

银屑病KCs呈现典型的谷氨酰胺成瘾性：通过STAT3-cyclin D1轴将细胞周期缩短至正常1/3，导致表皮棘层增厚。代谢组学显示皮损区谷氨酰胺浓度较正常皮肤升高4.8倍，其中60%通过转氨基作用生成天冬氨酸用于核苷酸合成。值得注意的是，阻断ASCT2转运体可使KC增殖率降低67%，同时恢复桥粒连接蛋白（desmoglein）表达。

信号通路的代谢调控枢纽

谷氨酰胺代谢中间体直接激活三大核心通路：①α-KG通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，激活mTORC1促进KC增殖；②谷氨酸通过IKKβ磷酸化激活NF-κB，增加IL-6/IL-8分泌；③琥珀酰-CoA通过表观遗传修饰延长STAT3磷酸化，形成正反馈循环。使用α-KG类似物DMOG处理可显著降低皮损中p-STAT3^Tyr705水平。

靶向治疗的新纪元

基于AlphaFold3预测的GLS1变构位点设计的化合物CB-839，在动物模型中使Psoriasis Area Severity Index（PASI）评分降低82%。联合靶向策略如SLC1A5抑制剂GPNA与UVB光疗协同，可通过下调mTORC1同时上调维生素D受体（VDR）通路实现代谢-免疫双重调控。

结论与展望

谷氨酰胺代谢作为银屑病"代谢-免疫-表皮"轴的核心枢纽，其重编程既是病理结果又是驱动因素。未来研究需关注：①开发穿透表皮屏障的纳米载体；②探索GLS1抑制剂与IL-17A单抗的序贯疗法；③建立基于代谢组学的疗效预测模型，最终实现从症状控制到代谢稳态重建的治疗范式转变。