靶向TRAF6通过K63泛素化抑制STAT3通路治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)

（编辑推荐）本研究首次揭示E3泛素连接酶TRAF6在ADPKD中通过介导STAT3的K63泛素化（K63-linked ubiquitination）增强其转录活性，促进囊肿生长。靶向抑制TRAF6可显著减缓体外（in vitro）和体内（in vivo）囊肿进展，为"伪装性肿瘤"ADPKD提供了新型治疗策略。

　　

Highlight

研究发现肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）在ADPKD中发挥关键作用。这种E3泛素连接酶通过独特的K63泛素化修饰机制，激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路，驱动肾脏囊肿的异常生长。

The E3 ubiquitin ligase TRAF6 is upregulated in ADPKD tissues and cells

通过对比野生型（Pkd1^+/+; Ksp-Cre）与Pkd1敲除（Pkd1^flox/flox; Ksp-Cre）ADPKD模型小鼠的RNA测序数据，发现TRAF6在ADPKD肾脏组织中显著高表达。这种异常上调现象在人类ADPKD患者样本和多种ADPKD细胞模型（如Pkd1缺失细胞）中得到验证，提示TRAF6可能是囊肿生长的关键驱动因子。

Discussion

本研究首次阐明TRAF6-STAT3-K63泛素化轴在ADPKD中的调控机制。磷酸化STAT3（pSTAT3）经TRAF6介导的K63泛素化修饰后，其核转位能力和转录活性显著增强，进而激活下游促增殖基因表达。使用特异性抑制剂阻断TRAF6可有效抑制囊肿生长，这为开发ADPKD靶向药物提供了新思路。