综述：揭示肝细胞癌演变的复杂景观：从关键遗传驱动因素到治疗前景

这篇综述系统梳理了肝细胞癌（HCC）从正常肝细胞恶变到治疗策略的全景，聚焦信号通路失调、关键癌基因、非编码RNA（ncRNA）、肿瘤微环境（TME）分子改变及空间转录组学进展，为HCC发病机制研究和靶向治疗开发提供了多维参考。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%以上，其发生与病毒性肝炎（HBV/HCV）、酒精性肝病（ALD）和代谢相关脂肪肝病（MAFLD）密切相关。全球范围内，HCC在46个国家位列癌症致死前三，每年导致超200万死亡。值得注意的是，MAFLD相关晚期肝病负担预计2030年将翻倍。HCC发展遵循"慢性肝炎-纤维化-肝硬化-癌变"的经典路径，尽管诱因各异，但慢性炎症是共同转折点。

进化理论

Nowell的克隆进化模型指出，HCC起源于单一祖细胞，通过连续突变获得增殖优势。表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰）和ncRNA调控在驱动肿瘤异质性中发挥核心作用。例如，miR-122下调促进HCC转移，而lncRNA H19通过Wnt/β-catenin通路加速肿瘤生长。肿瘤微环境（TME）中，髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）构成免疫抑制屏障，帮助HCC逃避免疫监视。

诊断与治疗

液体活检技术（如ctDNA检测）和GPC3等血清标志物提升了早期诊断率。分子靶向药物如索拉非尼（靶向VEGFR/PDGFR）和免疫检查点抑制剂（抗PD-1/CTLA-4）显著改善晚期患者生存。值得注意的是，空间转录组技术揭示了肿瘤边缘区EMT（上皮-间质转化）相关基因的梯度表达，为干预转移提供新靶点。

总结与展望

HCC演进是遗传变异、表观调控与TME互作的动态过程。未来需聚焦：

1. 表观遗传药物（如DNMT抑制剂）与免疫治疗的联用策略

2. 基于单细胞测序的肿瘤进化树构建

3. 微生物组-肝轴在MAFLD相关HCC中的作用

   南京邮电大学团队强调，整合多组学数据将推动精准诊疗体系的建立，最终降低HCC的全球疾病负担。