柴胡皂苷IVa通过GSK3β/NRF2/GPX4通路抑制成骨细胞铁死亡促进骨整合的机制研究

这篇研究揭示了骨质疏松条件下植入物松动的关键机制——铁死亡（ferroptosis），并首次证实天然产物柴胡皂苷IVa（CHS IVa）通过调控GSK3β/NRF2/GPX4通路抑制成骨细胞铁死亡，显著提升骨量（BV/TV↑29.7%）和植入物稳定性（BMD↑35.2%）。研究结合骨质疏松大鼠模型（OVX）和体外实验（BMSCs/MC3T3-E1），为临床解决骨质疏松患者植入失败（失败率14.8%）提供了创新治疗靶点。

　　

Highlight

骨质疏松引发的植入物松动会导致手术失败并阻碍患者康复。尽管已探索包括抗骨质疏松药物在内的多种方法改善植入物稳定性，但它们无法改善骨形成或恢复骨平衡，亟需新型治疗策略。

CHS IVa增加骨质疏松条件下植入物周围的骨量和稳定性

通过显微CT扫描评估植入物周围的骨微结构发现：卵巢切除（OVX）组大鼠股骨远端肽螺钉与骨表面粘附性差，骨量显著减少（BV/TV_OVX↓42% vs对照组）。而CHS IVa治疗后，螺钉周围出现显著骨粘附，骨量参数（BMD↑35.2%，Tb.Th↑28.6%）和生物力学性能（最大载荷↑67%）明显改善。

CHS IVa通过GSK3β/NRF2/GPX4通路抑制铁死亡

体外实验显示，铁死亡诱导剂erastin使BMSCs内活性氧（ROS）暴增3.8倍，而CHS IVa预处理使ROS水平降低61%。分子对接证实CHS IVa与GSK3β结合能达-8.9 kcal/mol，通过抑制GSK3β磷酸化（p-GSK3β↓55%）激活NRF2/GPX4轴，挽救成骨分化能力（ALP活性↑2.1倍）。

Conclusion

本研究首次揭示骨质疏松环境下植入物周围发生铁死亡的现象，CHS IVa通过"刹车"GSK3β→"启动"NRF2/GPX4信号轴，成为提高骨质疏松患者植入稳定性的潜在"骨保镖"。