百里香酚通过调控铁死亡和钙离子超载缓解乙醇诱导的肝细胞损伤

本研究揭示了百里香酚(thymol)通过调节谷胱甘肽(GSH/GSSG)平衡、抑制脂质过氧化、调控溶酶体-mTOR信号通路及降低钙离子浓度等多重机制，有效缓解乙醇诱导的铁死亡(ferroptosis)和细胞损伤。研究采用RNA测序技术发现1,748个差异表达基因，证实溶酶体将铁代谢与mTOR通路相偶联，并首次阐明分子伴侣HSPA8在乙醇损伤中的保护作用，为酒精性肝病治疗提供了新靶点。

　　

亮点发现

• 百里香酚显著逆转乙醇导致的GSH/GSSG比值波动和GPX4 mRNA表达下调

• RNA测序鉴定出2,802个差异基因，涉及过氧化物酶体、溶酶体和内质网蛋白加工通路

• 铁死亡标志物ACSL4 mRNA和亚铁离子水平被百里香酚特异性调控

讨论

夜间饮酒庆祝是常见社交行为，但乙醇代谢会引发活性氧(ROS)爆发。本研究发现百里香酚不仅能抑制ROS过度生成，更重要的是通过以下机制发挥作用：1）上调抗凋亡因子AIFM2表达；2）通过降低NCOA4基因表达和mTOR活性调控铁代谢；3）显著降低丙二醛(MDA)含量。特别值得注意的是，溶酶体数量增加与mTOR信号抑制的协同效应，为理解乙醇毒性提供了新视角。

结论

本研究系统阐释了百里香酚通过三重保护机制缓解乙醇损伤：1）调节谷胱甘肽代谢和脂质过氧化抑制铁死亡；2）通过溶酶体-mTOR通路轴调控铁代谢；3）降低钙离子浓度并激活分子伴侣HSPA8。抑制剂实验证实HSPA8阻断会加剧乙醇毒性，这为开发靶向酒精性肝病的天然药物提供了理论依据。