高区域选择性叔丁基化反应：N-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物通过季碳中心C(sp3)─N键构建的新策略

华东师范大学研究人员开发了一种无催化剂条件下N-磺酰基-1,2,3-三唑与叔丁基过氧化氢的高效区域选择性反应，通过自由基加成-芳构化脱磺酸过程构建季碳中心C(sp3)─N键，收率达71%-83%，为复杂分子修饰提供了新方法。

　　

在有机合成化学领域，构建含季碳中心的分子骨架一直是极具挑战性的课题。这类结构广泛存在于天然产物和药物分子中，但传统合成方法往往面临区域选择性控制难、反应条件苛刻等问题。特别是C(sp³)─N键的构建，通常需要过渡金属催化剂或强酸强碱条件，不仅增加成本还可能产生环境负担。N-磺酰基-1,2,3-三唑作为重要的氮杂环化合物，其转化反应多局限于C─N键断裂路径，如何实现其C─H键的直接官能团化仍待突破。

针对这些关键问题，华东师范大学化学与分子工程学院（上海市分子治疗与新药开发工程研究中心）的Jian Ji、Jinhua Liu等研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表创新成果。他们发现N-磺酰基-1,2,3-三唑与叔丁基过氧化氢(TBHP)在无外加催化剂条件下，可高效构建季碳中心C(sp³)─N键，反应表现出优异的区域选择性（71%-83%收率）。这一突破性进展为复杂分子修饰提供了新思路。

研究采用核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行产物结构确证，通过控制实验和电子顺磁共振(EPR)捕获到叔丁氧自由基中间体，结合密度泛函理论(DFT)计算提出反应可能经历自由基加成-芳构化脱磺酸的独特机理。实验设计包含底物适用范围考察、克级规模制备和机理验证三个关键环节。

【反应条件优化】系统筛选发现：乙腈作溶剂、80℃反应24小时为最优条件，无需金属催化剂或添加剂即可获得83%收率。对照实验证实空气和光照对反应无显著影响。

【底物普适性研究】考察21种N-磺酰基三唑衍生物，苯环对位含供电子基的底物收率最高（如对甲氧基取代物达82%），空间位阻效应显著影响反应效率。

【机理研究】EPR检测到TEMPO捕获的叔丁氧自由基，同位素标记实验显示D₂O不影响反应，排除质子转移途径。DFT计算表明反应经历自由基加成形成亚胺中间体，随后发生分子内1,4-磺酸基迁移和芳构化过程。

该研究首次实现了N-磺酰基三唑的C─H键直接叔丁基化，突破传统C─N键断裂的反应模式。其重要意义在于：1）开发无催化剂绿色合成策略；2）揭示自由基介导的C(sp³)─N键构建新机制；3）为含季碳中心药物分子修饰提供通用方法。作者指出该反应在天然产物后期官能团化中具有应用潜力，未来可拓展至其他过氧化物试剂体系。这项原创性工作为杂环化合物选择性转化开辟了新方向。